李翠翠 楊琦 王榮福 康磊

作者單位：①北京大學第一醫院核醫學科（北京市100034）；②首都醫科大學附屬北京友誼醫院核醫學科

最新癌癥統計報告顯示，在美國乳腺癌占女性新發癌癥的第一位、死亡病因的第二位[1]；在中國占女性新發癌癥的第一位、死亡病因的第五位[2]。目前，乳腺癌常見的治療手段是手術和放化療，但由于其高度異質性，病理形態、分子免疫表型和腫瘤生物學行為具有明顯個體差異，即使臨床分期相同，不同亞型的患者對同一治療的反應也會不同。治療前評價乳腺癌的分子亞型，不僅能夠獲得更精準的個體化診斷，而且具有一定的預后預測價值；同時能夠幫助臨床醫生為患者選擇更有效的靶向治療方案，取得更好的治療效果[3]。分子核醫學將分子生物學技術與核醫學相結合，利用影像技術在分子、細胞、活體水平反映機體生理病理功能變化，對機體生物學行為可行定性和定量研究，不僅具備無創性優勢，而且能夠在活體水平反映某一特定分子的表達和分布，是一種高度可重復、安全且無創的影像技術，已廣泛應用于各種惡性腫瘤的診斷、分期、預后預測和療效評估[4]。新型放射性示蹤劑的研發，實現了腫瘤各種靶點評估的可視化，有望為腫瘤患者提供特異性診斷、精確分期、治療和療效監測。本文將對分子核醫學在乳腺癌中的應用進行綜述。

1 代謝顯像

1.1 葡萄糖代謝顯像

目前，18F-FDG 是臨床最常用的放射性核素顯像劑，18F-FDG PET/CT 能夠通過評估腫瘤葡萄糖代謝活性進行乳腺癌的良惡性診斷，但因CT 組織分辨率較低，對小病灶鑒別診斷能力欠佳；與乳腺浸潤性導管癌相比，生長緩慢和分化良好的乳腺癌，如導管內癌、浸潤性小葉癌、小葉原位癌等對18F-FDG的靈敏度較低，多用于晚期乳腺癌患者的全身評價[5]。研究表明，乳腺癌原發病灶的18F-FDG 攝取值與腫瘤侵襲性、淋巴結和臟器轉移呈正相關；三陰性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）的最大標準化攝取值（maximumstandard uptake value，SUVmax）明顯高于其他亞型[6]。乳腺癌各分子亞型病灶的糖酵解總量的差異具有統計學意義，且糖酵解總量、腫瘤代謝體積與Ki-67 之間均具有相關性[7]。Antunovic 等[8]對43例首診乳腺癌患者的18F-FDG PET/CT 圖像進行分析發現，高級圖像參數（如表面積、能量、方差、熵、峰度、偏度、均勻度等）與組織學類型具有顯著性相關，表明PET 高級圖像參數能夠在一定程度上補充乳腺癌生物學特征信息。乳腺癌病灶的18F-FDG 高攝取與腫瘤侵襲性、低分化、激素受體陰性、TNBC 等不良預后因素相關。

1.2 核苷酸代謝顯像

細胞增殖能力增強是腫瘤細胞的行為特征之一，評估細胞增殖能力有助于乳腺癌患者治療方案的制定、療效評估和預后預測。細胞增殖能力通常由Ki-67 表達情況評價。目前，最有潛力的增殖成像放射性示蹤劑是18F-氟代胸苷(18F-FLT)，18F-FLT 被胸苷激酶-1 磷酸化后在腫瘤細胞中積聚，不能進一步參與DNA 合成。研究表明，乳腺癌的18F-FLT 攝取與Ki-67 表達呈正相關[9]。18F-FLT的SUVmax 變化能夠評價TNBC 模型對治療的反應，評價效能與18F-FDG 相似[10]。但也有研究發現，18F-FLT 腫瘤的靶本比相較18FFDG 低，在骨髓中18F-FLT的生理性高攝取，及在正常心臟、腎臟和肝臟中因新陳代謝的高蓄積，可能會限制其在臨床的應用[11]。

1.3 膽堿代謝顯像

膽堿是磷脂酰膽堿的重要成分，磷脂酰膽堿是最豐富的膜磷脂，高膽堿代謝被認為是與腫瘤生長和進展相關的代謝標志。Contractor 等[12]對21例（28 個病灶）雌激素受體（estrogen receptor，ER）陽性的乳腺癌患者依次進行了11C-膽堿和18F-FLT PET 顯像發現，11C-膽堿和18F-FLT的腫瘤代謝體積相似，11C-膽堿與胞漿膽堿激酶-α 強度分類評分、18F-FLT 與Ki-67 之間的相關性差異具有統計學意義（P<0.05）；乳腺癌的11C-膽堿和18F-FLT 攝取具有很強的相關性。另有研究對74例乳腺癌患者分析發現，同一天接受11C-膽堿和18F-FDG PET/CT 顯像的原發腫瘤11C-膽堿的SUVmax攝取值明顯低于18F-FDG，但腫瘤的11C-膽堿靶本比明顯高于18F-FDG；激素受體陰性、TNBC 病灶的11C-膽堿和18F-FDG 攝取較其他分子亞型顯著升高，多因素Logistic 回歸分析表明11C-膽堿的SUVmax 攝取和靶本比與腫瘤細胞有絲分裂程度呈正相關[13]。膽堿代謝顯像在一定程度上可改善乳腺癌病灶的顯示，反應腫瘤的侵襲性。

1.4 氨基酸代謝顯像

腫瘤細胞快速生長、分裂需大量的能量和營養物質，增加了對氨基酸的需求，導致氨基酸轉運增加。乳腺癌中研究最多的放射性標記氨基酸是11C-蛋氨酸，能夠發現常規診斷手段（如超聲、CT）早期無法發現的轉移病灶，可用于早期評估乳腺癌患者的治療效果。Paquette 等[14]對ER 陽性和ER 基因沉默的乳腺癌模型鼠進行雌激素治療前后11C-蛋氨酸和18F-FDG PET顯像研究發現，治療前ER 陽性和ER 基因沉默的腫瘤對11C-蛋氨酸和18F-FDG的攝取表現相似，治療后ER 基因沉默的腫瘤放射性攝取值較ER 陽性明顯增高，說明11C-蛋氨酸顯像能夠有效地評價雌激素治療效果。另外有研究表明，11C-蛋氨酸的攝取與乳腺癌處于細胞分裂S 期的細胞比例呈正相關，能在一定程度上反應腫瘤侵襲性[15]。但放射性標記膽堿或蛋氨酸在肝臟、腎臟、胰腺和腸道等臟器的生理性攝取，可能會限制其在這些器官疾病中的應用。

2 受體顯像

受體顯像是利用熒光素或放射性核素標記的配體，與細胞高表達受體特異性結合，實現活體水平受體分布可視化的一種顯像方法，具有高度親和力、特異性和敏感性，是分子影像的重要組成部分。在分子核醫學發展中，雌激素類似物16α-18F-17β-雌二醇(18FFES)已被用于預測ER 陽性轉移性乳腺癌患者內分泌治療的療效，18F-FES PET 診斷乳腺癌的靈敏度和特異度分別為85%和75%，SUV 值與腫瘤大小具有顯著性相關[16]。18F-氟呋喃去孕酮(18F-FFNP)是一種靶向孕激素受體（pregnant receptor，PR）的放射性示蹤劑，能夠安全、無創的評價乳腺癌患者活體水平的PR表達狀態[17]。18F-氟丙基-Tanaproget（18F-FPTP）較18FFFNP 具有更好的生物分布、更高的靶本比和特異性，滯留時間更長，在PR 陽性的乳腺癌中具有更好的應用前景[18]。整合素αvβ3在乳腺癌調節血管生成、腫瘤增殖、侵襲及轉移過程中發揮重要作用。Gai 等[19]研發了一種由精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（arginine-glycineaspartic acid，RGD）和天冬酰胺-甘氨酸-精氨酸（asparagine–glycine-arginine，NGR）多肽組成的、同時靶向αvβ3和CD13的異源二聚體，利用68鎵（Ga）標記后進行小鼠活體顯像發現，在活體水平能評價αvβ3表達水平，且診斷效能優于68Ga-RGD。生長抑素受體顯像在神經內分泌腫瘤中的應用較為廣泛，僅有少數乳腺癌合并神經內分泌癌的患者能從中獲益。有報道發現，1例同時患有浸潤性導管腺癌和原發性大細胞神經內分泌癌的乳腺癌患者，68Ga 標記靶向生長抑素受體的多肽顯像劑能夠顯示乳腺原發病灶、骨轉移病灶和轉移淋巴結，且該多肽經177镥（Lu）標記靜脈注射后起到明顯治療作用[20]。

3 基因顯像

細胞因子誘導的殺傷（cytokine-induced killer，CIK）細胞被廣泛應用于免疫治療，在免疫細胞治療前，提前將報告基因整合到該細胞DNA 中即可進行基因顯像。Li 等[21]使用9-（4-[18F]-3-（羥甲基）丁基）鳥嘌呤（18F-FHBG）對行靜脈注射含報告基因CIK 細胞治療的乳腺癌移植瘤模型行PET/CT 顯像發現，18F-FHBG在CIK 細胞特異性聚積，可對CIK 有效顯示、定位，實現CIK 細胞在體內的可視化定量監測。嵌合抗原受體T 細胞療法（chimeric antigen receptor T cell therapy，CAR-T）是一種新興的惡性腫瘤治療方法，Volpe 等[22]利用人碘化鈉載體，在TNBC 小鼠腫瘤模型中，通過PET 非侵襲性量化，追蹤含有報告基因的CAR-T 細胞。通過對報告基因和報告探針的PET 顯像，可對CIK 或CAR-T 細胞進行穩定、可靠、無創的可視化、活體監測，但目前相關研究較少。

4 免疫PET 顯像

免疫PET 顯像是近年來新興發展起來的特異性活體顯像方法，使用放射性核素標記的特異性單克隆抗體或其片段作為示蹤劑進行顯像，可以實現無創性可視化評估靶向抗原在活體水平的表達及分布。人表皮生長因子受體-2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）過表達與浸潤性乳腺癌轉移相關，其靶向治療已被證明可提高HER-2 陽性乳腺癌患者的生存率，減少遠處轉移[23]。有研究使用89鋯（Zr）標記的曲妥珠單抗對乳腺癌患者行PET/CT 顯像顯示，在HER-2 陽性患者中診斷靈敏度為88.2%，在HER-2陰性患者中特異度為93.7%，該顯像劑可反映乳腺癌患者的HER-2 狀態[24]。Tamura 等[25]使用64銅（Cu）標記曲妥珠單抗對HER-2 陽性患者行PET/CT 顯像，不僅能夠顯示原發病灶的HER-2 表達情況，而且能可視化腦轉移瘤，發現常規CT 不能發現的病灶。表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）在20%～30%的乳腺癌中過表達，尼妥珠單抗是一種耐受性良好的靶向EGFR的單克隆抗體，Solomon等[26]使用89Zr 標記該抗體，在過表達EGFR的MDAMB-468 TNBC 腫瘤模型中，腫瘤灶具有較高的放射性攝取；腫瘤模型鼠經225錒（Ac）標記的抗體靜脈注射治療后生存率增加1 倍以上。跨膜糖蛋白黏附分子CD146 過表達的原發性乳腺癌患者的總生存期、無復發生存期和遠處無轉移生存期明顯降低，通常在低分化、ER 陰性、PR 陰性和/或TNBC 中過表達[27]。Li等[28]使用64Cu 標記靶向CD146的單克隆抗體YY146，在乳腺癌原位和肺轉移腫瘤模型中均能實現CD146的差異性顯像，說明YY146的腫瘤攝取與CD146 表達水平密切相關，可作為免疫PET 探針，以無創性可視化評估CD146 分布及表達水平，可為臨床診斷、分期、預后預測和耐藥性評估提供幫助，輔助臨床制定個體化治療方案。

5 結語

綜上所述，隨著精準醫療的不斷發展，治療前乳腺癌腫瘤分子生物學特性評價成為必需，蓬勃發展的特異性放射性示蹤劑可以幫助臨床無創性、可視化評估活體水平的分子標志物的表達狀態。分子核醫學是一種不斷發展的研究腫瘤分子生物學的臨床工具，在診斷、治療、藥物研發、療效評估等方面發揮重要作用。但目前的乳腺癌研究主要集中在ER、PR、HER-2陽性表達和腫瘤增殖代謝等方面，對于陰性患者、特別是具有高度侵襲性的TNBC 缺乏特異性，因此有必要為這類患者尋找更好的靶標和探針，這也可能成為未來乳腺癌分子影像研究的方向之一。