吳迪 殷紅專 綜述 蘇琪 審校

作者單位：中國醫科大學附屬盛京醫院普外科，結直腸肛門病外科病房（沈陽市110004）

根據世界衛生組織國際癌癥研究機構（IARC）的全球癌癥統計，結直腸癌發病率居惡性腫瘤的第3 位，死亡率居第2 位[1]。在中國，結直腸癌的發病率居第4 位，死亡率居第5 位[2]。

在新發結直腸癌中，約20%同時發生遠處轉移[3-4]。通過對轉移病灶的局部治療，達到無瘤狀態（no evidence disease，NED），可以提高患者長期生存。對轉移病灶行根治性切除患者的生存優于未行手術的患者[5]。如果轉移病灶可以達到R0 切除，約有40%的患者可以獲得長期生存，對于肝轉移/肺轉移的手術切除以及其他局部治療方法已經成為晚期結直腸癌的標準治療策略[6]。

相比肝轉移/肺轉移，腹主動脈旁淋巴結轉移（para-aortic lymph node metastasis，PALNM）是遠處轉移的一種不常見方式，同時性PALNM的發生率<1.3%[4]。在結直腸癌術后的患者中，僅0.7%～1.7%出現孤立的PALNM[7-8]。

由于PALNM 發病率低，相關研究有限，因此對于PALNM的治療尚無確切的策略模式及指南的推薦，對于是否進行腹主動脈旁淋巴結清掃（para-aortic lymph node dissection，PALND）尚存爭議。本文將對PALNM的治療方法及預后進行綜述。

1 PALNM 概念

1.1 PALNM 解剖概念

腹主動脈旁淋巴結（para-aortic lymph node，PALN）是指位于腹主動脈側方的淋巴結，位于腹主動脈和下腔靜脈周圍，范圍向外側至腰大肌邊緣，向頭側至膈肌腳，向尾側至左右髂總血管分叉處。

根據日本臨床腫瘤學會（JSCO）的淋巴結分類，依照PALN 與腎靜脈的關系，將PALN 進一步的劃分為腎靜脈上方的16 A 組和腎靜脈下方的16B 組。腎靜脈以下的PALN 又分為從腸系膜下動脈到髂總動脈分叉的16b2 組以及從腎靜脈到腸系膜下動脈的16b1 組[4]。以腹主動脈和下腔靜脈的橫截面來看，淋巴結又可分為腹主動脈前方、腹主動脈側方、腹主動脈后方、腹主動脈下腔靜脈之間、下腔靜脈前方、下腔靜脈側方和下腔靜脈后方7 個區域。結直腸癌PALND的常規清掃范圍為16b1 組和16b2 組。

關于PALNM的轉移途徑，通常認為是沿著腸系膜上動脈和腸系膜下動脈淋巴途徑發生轉移，但臨床中也存在出現跳躍性轉移的情況。Yamada 等[9]研究顯示，在PALNM的患者中有7例（19.4%）患者的主血管周圍淋巴結或側方淋巴結并未出現轉移。

根據美國癌癥聯合委員會（AJCC）癌癥分期手冊第八版的分期，結直腸癌轉移到腸系膜下淋巴結時，屬于區域淋巴結，分期為N+；轉移到PALN 時，屬于全身性淋巴結，分期為M1。同樣，在日本大腸癌指南（JSCCR）中，結直腸癌的腹主動脈旁淋巴結轉移（paraaortic lymph node metastasis，PALNM）也屬于遠處轉移，屬于Ⅳ期[4]。

1.2 孤立性PALNM

單獨出現的PALNM，無其他任何部位的遠處轉移稱為孤立性PALNM，以往異時性的孤立PALNM 通常被定義為腹膜后復發[10]。

在原發性結直腸癌中，孤立性PALNM 比較罕見，通常與肝轉移、肺轉移等同時存在。PALNM的總體發生率為1.7%，而孤立的PALNM 發生率僅為1.2%[11]。

1.3 同時性與異時性PALNM

同時性PALNM（synchronous PALNM，s-PALNM）是指與結直腸癌同時存在，其發生率與腫瘤所在部位不同而有所區別，右半結腸為3.4%，左半結腸為3.9%，直腸為3.1%[10]。結直腸癌術后6 個月后的PALN 轉移或復發被稱為異時性PALNM（metachronous PALNM，m-PALNM）[8]。

已有研究顯示，異時性與同時性結直腸癌轉移具有各自不同的生物學行為[12]。與異時性轉移相比，同時性轉移的生物學行為更差，患者的預后及生存結果更差。然而，大多數關于PALNM的研究并未對兩者進行區分。部分結直腸癌患者在切除原發病灶后會出現孤立的腹主動脈旁淋巴結復發，而這種復發可歸為異時性PALNM 范疇。

2 PALNM 診斷

2.1 影像學診斷方法

近年來，影像設備的發展以及對于結直腸癌的影像學診斷的進步，為結直腸癌的規范化診療提供了精準的影像學信息。但是仍然難以在手術前確定是否有PALNM。據報道，術前影像學診斷為PALNM而接受PALND的患者中，約60%術后病理證實為陰性[13]。其他研究的結果也與之類似，多項研究顯示，術前影像學檢查對PALNM 診斷的陽性預測值分別為69.2%和47.4%[9，14]。

目前臨床上通常選擇增強CT 來評估是否存在PALNM。診斷的標準包括：淋巴結短軸直徑≥10 mm、形態不規則、內部密度不均勻?？梢蒔ALNM 患者可進一步行18F-FDG PET/CT 檢查，當FDG 攝取高于鄰近正常器官時，可診斷為轉移[15]。

對于不同的影像學診斷方法，相關研究進行了比較。Lee 等[16]研究中，分析了66例不同腹部腫瘤患者的PALNM 情況，結果表明CT的敏感性更高（61.5%vs.46.2%），而PET/CT的特異性更高（100%vs.84.9%），并且PET/CT的準確性略高（89.4%vs.80.3%）。

MRI 也可以用于PALNM的診斷，相關研究已在婦科腫瘤領域中廣泛開展。在宮頸癌的相關研究中，對于PALN 復發診斷的系統評價顯示，CT和MRI 診斷的敏感性為60%，特異性為90%[17]。但同樣成像方式應用于結直腸癌，敏感性為77%，特異性僅為71%[18]。

術前影像學評估，無論是CT、MRI 或PET/CT 均存在一定的局限性和假陽性，并且通常認為術中評估PALNM 也非可靠。有研究嘗試通過腹腔鏡下熒光標記引導的方式進行PALND，以期提高術中的診斷率及R0 切除率，但仍需要深入研究以及更多臨床研究的支持。

目前，PALNM的影像學診斷面臨著和側方淋巴結轉移同樣的困境，雖然不同的研究選擇不同淋巴結大小的cut-off 值，但仍無法準確地篩選出PALNM 患者。PET/CT的特異性較高，對于CT 懷疑的PALN，PET/CT 可以一定程度提高陽性預測值，但是對于PALNM 診斷的改善仍然有限。由于術前通過影像學手段判斷PALN 是否轉移存在不確定性，為制定進一步的治療策略帶來困難。因此，從另一種角度來說，手術獲得病理學診斷可能有助于明確疾病分期，從而制定更精確更合理的治療策略。

2.2 影像學診斷與病理學診斷的一致性

術前通過影像學檢查懷疑為PALNM的患者并非均為轉移。Sahara 等[19]研究顯示，在322例懷疑PALNM的患者中，經術后病理學證實為陽性的僅有62例（19.3%）。Kim 等[20]研究顯示，16例行PALND患者中3例（18.8%）的病理結果為陰性，其中病理診斷分別為硬纖維瘤、慢性肉芽腫性炎癥和纖維增生。這些患者未接受進一步治療，僅接受定期隨訪，中位OS（overall survival，OS）為117 個月，明顯優于其他患者。因此病理學診斷可以改變部分患者的整體治療策略，更精細的分選患者，從而進行更加精準的治療。

3 PALNM 手術治療

PALND 最早在1950年被提出，當時是作為Miles 腹會陰聯合切除術在直腸癌治療中的一種改進。PALND 預防性清掃十二指腸至提肛肌水平雙側輸尿管之間的腹主動脈和下腔靜脈周圍的淋巴結，以達到降低局部復發率的目的。然而，由于常規PALND 增加手術并發癥，且不能明顯改善局部復發率和總生存，因此并不推薦進行預防性的清掃。

結直腸癌的PALND 通常是治療性清掃，對于合并PALNM的患者行PALND 有助于改善患者的預后，尤其是對于特定選擇的病例，手術切除是最為有效地治療方式。國內外一系列研究認為PALND 可以使患者獲得良好的長期生存。有關PALND 后5年OS，有關研究大多為回顧性研究，缺乏隨機對照研究的相關數據，但總體上認為PALND 可以獲得更好的5年OS。如Choi 等[11]研究表明，接受PALND的患者5年OS 顯著高于未行PALND的患者（53.4%vs.12.0%，P= 0.045），中位生存時間為64、33 個月。另有研究表明，PALND的5年DFS（disease- free survival，DFS）為14%～22%[9，19]。但Ogura 等[7]研究顯示，5年DFS為60%，原因可能是該研究排除了M1b 病例，并且與其他研究相比開展時間靠后，可能與更加規范的輔助治療有關。由此可以推測不同的病例特征可能對PALND 術后的DFS 有影響。

PALNM的另一顯著特點是，在接受PALND術后較易復發，復發率為56%～80%[8]。上述各研究如此高的復發率，說明PALNM的患者預后較差，因此可能需行化療等全身治療。

近幾年的文獻報道 PALND 后并發癥的發生率為27.8%～50.0%[9，13，21-22]。PALND 相關的并發癥主要包括腹瀉、性功能障礙、腸梗阻、淋巴漏和乳糜性腹水等。出現并發癥的可能原因包括：淋巴結清掃范圍過多，解剖層面不清以及神經的損傷等。因此，是否行PALND 應該充分考慮手術并發癥的風險與其帶來的生存獲益。同時作為外科醫師應具備豐富的結直腸手術經驗，減少手術副損傷，既要達到腫瘤根治的目的，也要做到功能的保護和生存質量的保證。隨著現代手術操作技術的不斷進步，PALND 并發癥的發生率有所降低，且大多屬于低級別并發癥。而且隨著腹腔鏡及機器人手術技術的不斷成熟，手術安全性將會有所提高。

雖然近年對于結直腸癌的研究進展較快，但由于PLANM 發生率低，對于PALND的適應證尚未達成一致。除了術前診斷淋巴結的良惡性之外，還需要對PALN的可切除性進行評估。通常認為，孤立的單一淋巴結或多個淋巴結形成單一團簇是可切除的[10,14]。相反，散布在腹主動脈兩側的多個PALN，或者侵犯鄰近的大血管如腹腔干或腸系膜上動脈等，或者侵犯周圍臨近器官如胰腺或十二指腸等，或者患者一般體力狀態不適合手術，則認為是PALND 禁忌證。當PALNM 位于腎血管上方時，因其靠近重要臟器，解剖結構復雜，進行淋巴結清掃存在更高的難度。

與傳統的腹腔鏡手術相比，機器人在3D 可視化和器械的靈巧性方面具有優勢。對于PALND 這個相對解剖層次復雜的區域來說，更適合機器人操作。

4 PALNM 非手術治療

4.1 非手術治療與手術治療比較

針對結直腸癌遠處轉移的研究大多集中在結直腸癌肝轉移/肺轉移，并且已有研究顯示出非手術治療可以帶來與手術近似的有效性?；加薪Y直腸癌肝轉移/肺轉移的患者可接受多種局部治療方式，如射頻消融、放療和手術切除等。在合理篩選的肝轉移/肺轉移患者中，射頻消融或放療已顯示出與手術切除相當的生存獲益[23-24]。

針對PALNM的患者，Kim 等[20]研究顯示，接受新輔助化療后行手術切除的10例患者中位復發后生存期為46 個月，而接受放化療的6例患者中位復發后生存期為34 個月（P=0.146），與單獨使用化療的患者中位復發后生存期（36 個月）相當（P=0.230），并無顯著性差異。

接受放化療的患者仍然面臨著較高的復發率。在Lee 等[25]研究中，僅接受放化療的患者中，復發率為67.7%。即使對放化療反應良好，也仍然面臨著復發風險。在Kim 等[20]研究中，19例未行手術切除的患者中僅4例（21%）對治療有反應，14例患者（73.7%）在治療后出現如肝臟、肺、區域外淋巴結和骨遠處轉移。而且兩組PALN 轉移的時間相似（22 個月vs.18個月，P= 0.331），提示疾病進展可能是由于未切除的PALNM 所致。

化療/放化療通常被作為PALNM 患者的姑息治療方式。近年來，隨著放療技術的進步和化療新藥物的應用，其在治療PALNR方面的作用越來越顯著。Kim 等[26]采用立體定向放療聯合化療的治療策略。Yeo 等[27]進行三維適型放療及螺旋斷層放療同步化療。Lee 等[25]對比了前期放療和延遲放療的有效性。Isozaki 等[28]研究應用碳離子放療技術治療PALNM。以上研究均證實對于PALNM 治療是安全有效的。

在靶向治療、免疫治療的個案報道中，患者都獲得不同程度的病情緩解甚至長期生存[29]。

4.2 新輔助治療

對于新輔助治療策略而言，一方面通過術前的化療/放化療也可以選擇手術的獲益人群，因為化療/放化療后轉移病灶的退縮，可能意味著良好的生物學行為，從而表明哪些患者更有可能從手術中獲益；另一方面可進一步提高R0 切除術，進而提高生存獲益。Dumont 等[30]研究顯示，83%患者接受了術前化療，Razik等[31]研究中42%患者接受了術前化療。雖然以上研究均未說明術前化療的指征，以及對隨后手術治療的影響，根據經驗判斷，潛在的好處包括減少腫瘤體積和提高R0 切除率，但需要進一步明確選擇標準、治療方案和治療時間。

4.3 輔助治療

對于PALND 術后是否行輔助治療，Dumont 等[30]研究顯示，39%患者接受了術后化療，Razik 等[31]研究顯示，17%患者接受了術后化療。上述研究均未討論輔助化療對PALNM 患者預后的影響。在Ⅳ期結直腸根治性切除術后行輔助化療患者會有獲益，但這些研究并未具體涉及PALNM 這一罕見的轉移類型。

5 PALNM的預后因素

為了能更好地判斷PALNM的預后，有效地進行PALND，大量研究試圖找出影響PALNM 預后的因素。目前認為結直腸癌合并PALNM的預后與轉移的數目、CEA 水平、無病間隔時間、是否R0 切除和是否合并其他部位的遠處轉移等因素密切相關。Choi 等[11]的研究顯示，PALNM≤2 個與良好的預后相關。Bae 等[32]認為術前CEA 水平是DFS的預后因素，該研究中術前CEA>5 患者的5年DFS 為11.7%，而CEA≤5的患者為41.4%（P=0.039），差異明顯。無病間期（disease-free interval，DFI）是PALNM 患者重要的預后因素。多項研究均顯示，DFI>24 個月是預后良好的預測指標[10,20]。目前認為R0 切除PALNM 可以帶來生存獲益。Ushigome 等[33]研究發現，R0 切除的PALNM 患者的5年OS和無復發生存率分別為39%和25%。Sasaki 等[34]的研究顯示，PALNM的患者中接受手術的中位OS 為34～80 個月，接受非手術治療的中位OS 僅為14～42 個月。另外，在遠處轉移的亞組中，對于同時合并其他部位遠處轉移的患者，更易復發，預后更差。Yamada 等[9]研究顯示，M1a 組的5年無復發生存率明顯好于M1b/M1c 組（27.6%vs.0，P<0.01）。Sakamoto 等[35]研究顯示，M1a 組的3年無復發生存率明顯好于M1b/M1c 組（26.3%vs.0，P=0.032）。

6 結語與展望

結直腸癌合并PALNM的發病率低，開展的研究樣本量相對較小，多為回顧性研究，存在一定的局限性，因此治療方法尚未達成共識。有關最新的研究進展和治療方法也僅限于病例報道，因此需要進一步的臨床研究的開展。目前，認為位于腎靜脈水平以下、可以達到R0 切除的PALNM 以手術切除為主，并可以有良好的生存獲益。而對于其他位置難以進行手術切除的PALNM，治療方法尚未統一。另外，結直腸癌合并PALNM的預后與轉移的數目、CEA 水平、DFI、是否R0 切除和是否合并其他部位的遠處轉移等因素密切相關。針對目前研究發現的危險因素，可以通過臨床病理特點篩選出PALND的獲益人群，而難以從PALND 中獲益的患者考慮選擇其他的輔助治療方法，從而制定更個體化的治療策略，改善結直腸癌患者總體的生存和預后。