纖維蛋白原/前白蛋白比值與非小細胞肺癌預后的相關性研究*

羅琳琳 黎榮 方曉琳 楊麗蘭 郭猷殫 喻杰 章婷 李環羽

近年來，全球肺癌發病率和死亡率逐步上升[1-2]，我國也不例外，目前肺癌已居我國惡性腫瘤的第1 位[3-5]。肺癌按照組織學類型可分為小細胞肺癌和非小細胞肺癌，而非小細胞肺癌在早期階段由于無顯著臨床表現，致使大多數非小細胞肺癌患者在確診時已處于病程進展階段，失去最佳手術價值，嚴重影響患者的治療效果和預后，因此在非小細胞肺癌發展前期尋找可靠有力的生物學標志物至關重要。研究表明，血漿纖維蛋白原（FIB）和血清前白蛋白（PA）與癌癥的發生和發展有密切聯系[6-7]，可作為判斷非小細胞肺癌患者預后情況的參考指標，但纖維蛋白原/前白蛋白比值（FPR）對非小細胞肺癌預后影響的研究鮮有報道。因此本研究以江西省人民醫院收治的非小細胞肺癌患者為研究對象，追蹤隨訪5 年，分析FPR 水平與非小細胞肺癌預后的關系，以期為今后非小細胞肺癌的治療提供新方向。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2012 年1 月-2015 年12 月江西省人民醫院收治的126 例非小細胞肺癌患者的臨床資料。納入標準：（1）診斷標準符合《中國原發性肺癌診療規范》；（2）術前未采用放/化療等輔助治療措施，術后按照中華醫學會相關指南進行治療；（3）病歷資料齊全。排除標準：（1）嚴重心、肝、腎或血栓性疾病等；（2）年齡小于18 歲。隨訪5 年，按照是否發生死亡事件將患者分為存活組和死亡組兩個組別。存活組36 例，平均年齡（65.50±10.30）歲；死亡組90 例，平均年齡（64.11±11.49）歲。本研究經本院倫理委員會審查通過。

1.2 方法 通過患者的住院病歷收集基本資料（性別、年齡、吸煙狀況）、生化指標[白細胞（WBC）、紅細胞（RBC）、血紅蛋白（Hb）、紅細胞體積分布寬度（RDW）、血小板（PLT）、血小板分布寬度（PDW）、血小板平均容積（MPV）、球蛋白（GLO）、D-二聚體（D-Dimer）、PA、FIB]、腫瘤特征（腫瘤最大直徑、是否發生淋巴轉移）、預后（存活、死亡）等。FPR 為纖維蛋白原與前白蛋白的比值，即FPR=FIB/PA。分析FPR 與非小細胞癌預后的關系。采用ROC 曲線判定FPR 預測非小細胞肺癌患者預后臨界值，采用COX 回歸分析非小細胞肺癌患者預后的影響因素。

1.3 統計學處理 采用SPSS 23.0 軟件進行統計分析，符合正態分布的計量資料采用（）表示，比較行t檢驗；非正態分布計量資料采用M（P25，P75）表示，比較行Mann-WhitneyU檢驗；計數資料采用率（%）表示，組間比較行χ2檢驗。采用受試者工作特征曲線（ROC）確定FPR 最佳截斷值。采用K-M 法繪制生存曲線描述FPR 與患者預后的關系，并用log-rankχ2檢驗進行比較。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 存活組與死亡組一般資料比較 126 例非小細胞肺癌患者中，隨訪5 年，死亡90 例，存活36 例。兩組年齡、性別比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。兩組是否吸煙、腫瘤最大直徑、是否發生淋巴轉移情況比較，差異均有統計學意義（P＜0.001），見表1。

表1 存活組與死亡組一般資料比較

2.2 存活組與死亡組生化指標比較 存活組與死亡組WBC、RBC、Hb、RDW、PLT、PDW、MPV、GLO、D-Dimer 比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。死亡組FPR 高于存活組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 存活組與死亡組生化指標比較（）

表2 存活組與死亡組生化指標比較（）

表2（續）

2.3 影響非小細胞肺癌患者預后的COX 多因素回歸分析 以非小細胞肺癌患者是否死亡（否=0，是=1）為應變量，以影響非小細胞肺癌患者預后的上述單因素分析中P＜0.05 的指標作為自變量，建立影響非小細胞肺癌患者預后的COX 比例風險模型，進入模型的變量篩選方法采用逐步向前法。變量賦值情況見表3。經多因素COX 回歸分析，結果顯示吸煙、淋巴轉移、腫瘤最大直徑≥3 cm、FPR增高是影響非小細胞肺癌患者預后的獨立危險因素（P＜0.05），見表4。

表3 變量賦值情況

表4 非小細胞肺癌患者預后的COX多因素回歸分析

2.4 FPR 與非小細胞肺癌患者預后的關系 采用ROC 曲線判定非小細胞肺癌患者FPR 預測5 年死亡率的最佳截斷值，圖1 顯示AUC 為0.789，95%CI（0.711，0.868），臨界值為30.36，此時敏感度為54.4%，特異度為97.2%。采用K-M 法分析非小細胞肺癌患者FPR 與其預后的關系，將指標FPR按照最佳臨界值分為FPR 高水平組和FPR 低水平組兩個組別。FPR 高水平組患者5年生存率為2.0%（1/50），低水平組患者5年生存率為46.1%（35/76）。經log-rank 檢驗，兩組5年生存率比較，差異有統計學意義（log-rankχ2=57.908，P＜0.001），見圖2。

圖1 FPR預測非小細胞肺癌患者5年死亡率的ROC曲線

圖2 FPR高水平與低水平組的5年生存率比較

3 討論

近年來，多項研究表明惡性腫瘤的首發跡象表現為凝血功能紊亂[8-9]，腫瘤細胞可通過破壞血管內皮細胞，增加血液凝血酶活性等過程，引起凝血與纖溶功能異常[9-11]。也有研究證實血液高凝狀態不僅能夠促進腫瘤生長，也可促進腫瘤轉移[12]。FIB，即凝血因子Ⅰ，是反映機體凝血狀態的主要指標之一，在血漿多種凝血因子中含量最高。FIB 在癌癥患者血漿中升高的原因可能是腫瘤細胞與血小板和血管內皮細胞相互作用后激活血小板或釋放細胞因子，從而誘導肝細胞大量合成FIB，血漿FIB不但參與凝血過程，而且參與腫瘤的轉移過程，研究已證實FIB 水平升高與腫瘤轉移密切相關，提示血漿FIB 水平可作為判斷癌癥患者預后情況的重要參考指標[13-14]。

PA 半衰期較短，平均1.9 d，臨床上主要用于評估肝功能損害和營養不良[15]。而營養不良是惡性腫瘤的常見并發癥，可影響患者的生存及預后。有研究表明，腫瘤患者營養不良發生率高達三分之一，因此惡性腫瘤患者的營養狀況對其生存和預后至關重要[16]。研究已發現PA 與直腸癌、食管癌患者的總生存期有關[17-19]，與非小細胞肺癌患者的治療效果也存在關聯[20-21]。

本研究中非小細胞肺癌患者5年生存率為28.6%（36/126），與既往研究結果基本一致[22-23]。本研究的突出優點是結合FIB 和PA 兩個指標，首次采用FPR指標評估非小細胞肺癌患者生存和預后情況。本研究發現，FPR 水平增高是影響非小細胞肺癌患者預后的獨立危險因素[HR=1.009，95%CI（1.006，1.012），P＜0.05]。通過ROC 曲線判定FPR 預測結局的最佳截斷值（30.36）將FPR 分為高水平組和低水平組，研究發現FPR 高水平患者5年生存率顯著低于低水平患者（2.0% vs.46.1%）。可見，FPR 可作為預測非小細胞肺癌患者預后的重要指標。課題組通過文獻研究發現，將FPR 作為腫瘤預后的一項重要參考指標，在既往研究中已有少量報道。孟原等[24]發現FPR 可預測膀胱癌術后3 年生存期，季云等[25]發現FPR 以22.35 為臨界值時對結直腸癌患者生存率具有良好的預測作用，本研究結果與其基本一致。

在本研究中，研究組雖然發現FPR 增高是影響非小細胞肺癌患者預后的獨立危險因素，但HR僅為1.009，關聯強度相對較弱，同時鑒于不可避免的選擇性偏倚對結果的影響，本研究結論今后仍需多中心、大樣本量、前瞻性的研究予以證實。