麻杏石甘湯治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期的Meta分析*

劉瑩 臧蓮 孫子凱

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）是一種常見的慢性氣道疾病，以進行性且不完全可逆的氣流受限為主要特征，與顯著暴露于有害顆?；驓怏w相關[1]。COPD 目前已成為全球第4 大致死性疾病[2]，而在我國40 歲及以上的成年人中，COPD 的患病率達13.6%[3]。慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）指的是臨床上呼吸癥狀急性惡化，導致患者需要增加額外的治療措施。COPD 患者每年發生急性加重的次數為0.5～3.5 次[4]，是導致患者死亡的重要因素。

AECOPD 可歸于中醫學“咳嗽”“喘病”“肺脹”等范疇，其主要病機為肺臟虛損，反復感邪，痰瘀互阻而致本病，臨床上以痰熱壅肺證為多，治療上應予以平喘宣肺、清熱化痰[5]。麻杏石甘湯為仲景名方，由麻黃、杏仁、石膏、甘草等組成，主治外感風邪，邪熱壅肺證。近年來，運用麻杏石甘湯治療AECOPD的報道日益增多，但多為臨床研究，也存在研究較為分散、樣本量偏小等局限性。同時，目前尚未見該選題的系統分析和評價。本文采用Meta 分析方法對麻杏石甘湯治療AECOPD 的臨床療效及安全性進行系統評價，旨在為其臨床應用提供循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準 納入標準：（1）研究類型。麻杏石甘湯加減聯合西藥治療AECOPD 的隨機對照試驗（RCT），不限定使用盲法。（2）研究對象。確診為AECOPD 的患者，診斷依據主要參照中華醫學會呼吸病學分會慢性阻塞性肺疾病學組擬定的文獻[1]《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2021 年修訂版）》中AECOPD 的診斷標準或其他國內外認可的診斷標準。（3）干預措施。試驗組采用麻杏石甘湯加減聯合西醫常規治療，對照組采用西醫常規治療，西醫常規治療參考文獻[4]《慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）診治中國專家共識（2017 年更新版）》。（4）結局指標。主要結局指標為臨床有效率和中醫癥候評分，次要結局指標為肺功能檢測[第一秒用力呼氣量占預計值百分比（FEV1%pred）、第一秒用力呼氣量（FEV1）、用力肺活量（FVC）、第一秒用力呼氣量占用力肺活量百分比（FEV1/FVC%）]，炎癥因子[C 反應蛋白（CRP）、白細胞介素-8（IL-8）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）]和不良反應，以上觀察指標至少包含1 項。排除標準：（1）重復發表的文獻。（2）動物試驗、綜述或病案舉隅。（3）合并其他方面疾病。（4）試驗組合并其他中藥或中醫治法。（5）數據缺失或無法獲取全文。

1.2 檢索策略 計算機檢索維普（VIP）、中國知網（CNKI）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、萬方數據（WanFang Data）、Embase、PubMed、Cochrane Library 等數據庫，收集關于麻杏石甘湯治療AECOPD 的RCT，檢索時間為建庫至2022 年1 月。中文檢索詞包括“慢性阻塞性肺疾病急性加重期”“慢性阻塞性肺疾病急性發作”“慢阻肺急性加重期”“慢阻肺急性發作”“麻杏石甘湯”等；英文檢索詞包括“acute episode of chronic obstructive pulmonary disease”“chronic obstructive pulmonary disease with acute exacerbation”“acute attack of COPD”“AECOPD”“maxingshigan”等。

1.3 文獻篩選與資料提取 根據預設的納排標準，2 名研究員獨立進行文獻篩選并交叉核對，意見不一時可咨詢第三方。資料提取內容包括納入文獻的基本信息、治療例數、干預措施和結局指標等。

1.4 文獻質量評價 根據Cochrane 偏倚風險評估工具提供的RCT 質量評價方法，2 名研究員單獨對納入文獻進行風險評估，做出風險低、不確定、高的判定。

1.5 統計學處理 采用RevMan 5.4 軟件進行數據分析。二分類變量采用相對危險度（RR），連續性變量采用均數差（MD）或標準化均數差（SMD），置信區間（CI）為95%。使用χ2對納入文獻行異質性檢驗，若當P≥0.10，I2＜50%時，選擇固定效應模型，反之，則選擇隨機效應模型。采用森林圖表示Meta 分析結果，P＜0.05 表示差異有統計學意義。采用漏斗圖分析發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 初檢得到相關文獻共135 篇，剔除重復文獻79 篇，動物實驗1 篇，不符合標準文獻22 篇，后下載并閱讀全文，最終納入19 篇文獻，包括1 698 例患者。文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻特征 本次共納入19 篇RCT[6-24]，均為中文文獻，發表時間從2011-2021 年，包括1 698 例患者，其中試驗組854 例，對照組844 例。納入文獻的基本特征見表1。

2.3 納入文獻質量分析 共納入19 篇RCT，其中11 篇[7-8，10，12，15，17-18，21-24]采用隨機數字表法分組，其余文獻未提供具體分組方法。所有文獻均客觀填寫完整的結局指標，均未提及分配隱藏、盲法。2 篇文章[7，13]未提及基線資料有無統計學差異。質量分析結果見圖2。

圖2 納入文獻的質量評價圖

2.4 Meta 結果分析

2.4.1 臨床有效率 共有16 篇文獻[7-12，14-21，23-24]統計了臨床有效率。異質性檢驗提示各研究結果間不存在異質性（P=0.15＞0.1，I2=28%＜50%），故選用固定效應模型。結果顯示：麻杏石甘湯聯合西醫基礎治療組的臨床有效率明顯高于對照組，且差異有統計學意義[RR=1.14，95%CI（1.10，1.18），P＜0.000 01]，見圖3。

圖3 臨床有效率森林圖

2.4.2 中醫癥候積分 共有7 篇文獻[6，8，12，17-18，21-22]統計了中醫癥候積分。異質性檢驗提示各研究結果間存在異質性（P＜0.000 01，I2=90%＞50%），故選用隨機效應模型。結果顯示：麻杏石甘湯聯合西醫基礎治療組的中醫癥候積分明顯低于對照組，且差異有統計學意義[MD=-4.53，95%CI（-5.98，-3.09），P＜0.000 01]，見圖4。

圖4 中醫癥候積分森林圖

2.4.3 肺功能 共有16 篇文獻[6-7，9-12，15-24]統計了肺功能指標。FEV1%pred、FEV1、FVC、FEV1/FVC%作為AECOPD 患者肺功能的主要參考指標，將其進行Meta 分析。有10 篇文獻[7，9-10，12，15-16，18-19，23-24]統計了FEV1%pred，異質性檢驗提示各研究結果間存在異質性（P＜0.000 01，I2=96%＞50%），故選用隨機效應模型。結果顯示：麻杏石甘湯聯合西醫基礎治療組的FEV1%pred 改善率顯著高于對照組，且差異有統計學意義[MD=5.89，95%CI（3.96，7.82），P＜0.000 01）]。有8 篇文獻[11，16-18，20-22，24]統計了FEV1，異質性檢驗提示各研究結果間存在異質性（P＜0.000 01，I2=90%＞50%），故選用隨機效應模型。結果顯示：麻杏石甘湯聯合西醫基礎治療組的FEV1顯著高于對照組，且差異有統計學意義[MD=0.36，95%CI（0.20，0.52），P＜0.000 01]。有9 篇文獻[6，9，11，17，19-22，24]統計了FVC，異質性檢驗提示各研究結果間存在異質性（P＜0.000 01，I2=93%＞50%），故選用隨機效應模型。結果顯示：麻杏石甘湯聯合西醫基礎治療組的FVC 值顯著高于對照組，且差異有統計學意義[MD=0.31，95%CI（0.14，0.48），P=0.000 4]。有13 篇文獻[6-7，9-12，15-16，18-19，21-23]統計了FEV1/FVC%，異質性檢驗提示各研究結果間存在異質性（P=0.000 2＜0.1，I2=68%＞50%），故選用隨機效應模型。結果顯示：麻杏石甘湯聯合西醫基礎治療組的FEV1/FVC%改善率明顯高于對照組，且差異有統計學意義[MD=5.67，95%CI（4.50，6.83），P＜0.000 01]。見圖5。

圖5 肺功能森林圖

2.4.4 炎癥因子共有9 篇文獻[6-8，11-14，17，24]統計了炎癥因子指標，選用IL-8、CRP、TNF-α 進行Meta 分析。有5 篇文獻[6，8，12，17，24]統計了IL-8，異質性檢驗提示各研究結果間存在異質性（P＜0.000 01，I2=91%＞50%），故選用隨機效應模型。結果顯示：麻杏石甘湯聯合西醫基礎治療組的IL-8 明顯高于對照組，且差異有統計學意義[SMD=-1.53，95%CI（-2.34，-0.71），P=0.000 2]。有4 篇文獻[7，11，14，17]統計了CRP，異質性檢驗提示各研究結果間存在異質性（P＜0.000 01，I2=92%＞50%），故選用隨機效應模型。結果顯示：麻杏石甘湯聯合西醫基礎治療組的CRP 明顯低于對照組，且差異有統計學意義[SMD=-1.70，95%CI（-2.62，-0.78），P=0.000 3]。有6 篇文獻[6，8，11-13，24]統計了TNF-α，異質性檢驗提示各研究結果間存在異質性（P＜0.000 01，I2=96%＞50%），故選用隨機效應模型。結果顯示：麻杏石甘湯聯合西醫基礎治療組的TNF-α 明顯低于對照組,且差異有統計學意義[SMD=-2.31，95%CI（-3.58，-1.04），P=0.000 4]。見圖6。

圖6 炎癥因子森林圖

2.4.5 不良反應 6 篇文獻[7，9，12，14，17，24]進行了不良反應相關報道。1 篇文獻[17]報道試驗組1 例出現惡心，2 例出現胃腸不適，2 例出現失眠；對照組2 例出現頭暈頭痛，1 例出現失眠，1 例出現胃腸不適。其余5 篇文獻報道試驗組及對照組均未見明顯不良反應，說明麻杏石甘湯聯合常規西醫治療具有良好的安全性。

2.5 敏感性分析 對所有結局指標轉變效應模型后行Meta 分析，結果較前無明顯差異，合并效應量仍有統計學意義（P＜0.05）。再對所有結局指標行敏感性分析，逐一剔除一項研究后結果均有統計學意義（P＜0.05），表明此次研究結果具有良好的穩定性。炎癥因子CRP 納入的各研究的異質性明顯（P＜0.000 01，I2=92%），進一步分析異質性來源，敏感性分析發現剔除華文山的研究后，異質性明顯下降（P=0.96，I2=0%），但是無論剔除哪一項研究，結果較前均未發生逆轉，提示此次研究結果較為穩定。

2.6 發表偏倚分析 基于臨床有效率這一結局指標繪制漏斗圖，結果提示納入文獻大部分位于漏斗圖中上部分，有兩篇文獻位于95%可信區間之外，表明存在發表偏倚的可能性。見圖7。

圖7 納入文獻的發表偏倚分析

3 討論

COPD 是一種常見的肺部疾病，在我國發病率呈逐年上升的趨勢。目前對于COPD 發病機制尚未完全明確，普遍認為與氣道和肺慢性炎癥、氧化應激和蛋白酶-抗蛋白酶失衡有關[25]。COPD 患者多數時間處于穩定期，呼吸道感染是誘發其急性加重的最常見原因?，F代醫院對于AECOPD 的治療方法主要包括支氣管擴張劑、糖皮質激素、抗菌藥物、氧療及呼吸機輔助通氣等[26]，在短期內可明顯緩解患者臨床癥狀，但在長期預后方面療效不佳。長期用藥不僅會使患者產生耐藥性，發生不良反應的概率也大大提高。

COPD 屬本虛標實，穩定期以本虛為主，急性加重期以標實為主。痰飲和瘀血是AECOPD 的重要病因和病理產物，因此在補益肺臟的同時，化痰祛瘀也十分重要。麻杏石甘湯記載于《傷寒論》，包含麻黃、石膏、杏仁和甘草等，功用辛涼宣泄，清肺平喘。方中麻黃宣肺解表平喘，石膏清泄肺熱生津，兩者共為君藥；輔以杏仁降利肺氣；佐以炙甘草潤肺止咳，調和諸藥。四藥合用，解表與清肺并用，以清為主；宣肺與降氣結合，以宣為主?，F代藥理研究表明，麻黃堿作用于支氣管平滑肌[26]，可有效緩解支氣管痙攣；苦杏仁能抑制呼吸中樞和減輕肺組織炎癥反應[27]，從而達到止咳平喘的作用；石膏可抑制體溫調節中樞亢進和汗腺分泌[28]，解熱功效良好；甘草具有抗菌、抗炎、抗病毒等藥理作用[29]。諸藥合用，可產生鎮咳、平喘、抗感染、調節免疫等多種功效[30]。本研究通過對麻杏石甘湯治療AECOPD 的臨床RCT 進行系統評價發現，在提高臨床有效率、改善肺功能、降低炎癥因子方面，試驗組明顯優于對照組，同時具有良好的安全性。

本研究的不足和局限性在于納入文獻均為中文文獻，且文獻質量偏低。（1）所有文獻皆提及“隨機”，但對于分配隱藏無詳細描述。（2）試驗組采用中藥湯劑口服聯合常規西醫治療，導致盲法難以實施。（3）各研究中納入患者的年齡、病情及用藥療程不盡相同，且西醫治療方案繁多難以統一，都可能造成偏倚。（4）報道不良反應的文獻數量偏少，其安全性有待商榷。（5）納入文獻皆未提及長期隨訪，無法評價麻杏石甘湯對于AECOPD的遠期療效。

綜上所述，麻杏石甘湯加減聯合常規西醫方法治療AECOPD 可顯著提高臨床有效率、降低中醫癥候積分、改善肺功能、降低炎癥因子。今后仍需開展更多大樣本、多中心的隨機雙盲試驗，為麻杏石甘湯加減聯合常規西醫治療的有效性及安全性提供更有力的循證醫學證據。