奧希替尼聯合順鉑胸腔灌注治療攜帶EGFR突變晚期肺腺癌并惡性胸腔積液的臨床研究*

王永兵 陳澤剛 周泉 王長勇 張平 莫小飛

肺癌是我國發病率和死亡率最高的癌種[1-2]，5 年生存率僅19.8%[3]，嚴重威脅人民健康。肺腺癌并惡性胸腔積液常會導致明顯的咳嗽、氣促、呼吸困難等癥狀，嚴重影響患者生活質量。在酪氨酸激酶抑制劑（TKI）上市前，針對惡性胸腔積液患者，臨床通常給予順鉑等藥物胸腔灌注化療。有研究報道，順鉑胸腔灌注化療有效率僅為61.3%[4]。靶向藥物上市以后，針對表皮生長因子受體（EGFR）突變合并胸腔積液患者，臨床通常僅給予局部單純放胸腔積液聯合TKI 靶向治療。有研究報道，肺癌合并惡性胸腔積液患者的生存期僅為3～6 個月[5]。重慶市梁平區人民醫院和重慶大學附屬三峽醫院于2020 年3 月-2021 年10 月應用奧希替尼聯合順鉑胸腔灌注治療肺腺癌并惡性胸腔積液患者，取得良好療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020 年3 月-2021 年10 月重慶市梁平區人民醫院及重慶大學附屬三峽醫院收治的攜帶EGFR 突變晚期肺腺癌并中到大量惡性胸腔積液患者52 例。（1）納入標準：①肺腺癌并EGFR基因突變；中到大量胸腔積液（超聲判定標準：積液量少于500 mL 判定為少量胸腔積液，積液量在500～1 500 mL 判定為中量胸腔積液，積液量超過1 500 mL 判定為大量胸腔積液），伴脫落細胞中查見癌細胞；②美國東部腫瘤協作組（ECOG）體力狀況評分（PS 評分）0～3 分；③預期生存期不低于3 個月。（2）排除標準：①有嚴重心、肺、肝、腎功能不全；②嚴重骨髓抑制。（3）剔除標準：①研究終點前出現死亡或自動退出；②對順鉑、奧希替尼反應嚴重而不能耐受；③因嚴重低蛋白血癥影響療效判定。其中男19 例，女33 例；年齡51～75 歲，采用簡單隨機分組法將納入病例分為研究組和對照組，每組26 例。該研究經醫院倫理委員會批準，并取得患者知情同意。

1.2 方法

1.2.1 治療前準備 所有患者均在治療前B 超定位下胸腔穿刺置管引流，首次抽液最多不能超過800 mL。如有胸膜反應，則立即停止抽液并對癥處理。停止胸腔引流標準：以B 超判定為少量且引流管無胸腔積液引出為暫停引流標準。

1.2.2 治療方案 全身治療：研究組和對照組均每天口服80 mg 甲磺酸奧希替尼片（生產廠家：AstraZeneca AB，注冊證號：國藥準字HJ20170167，規格：80 mg）直至疾病進展或出現無法耐受的毒性。局部治療：研究組盡可能在每周前24～72 h 放盡胸腔積液后順鉑（生產廠家：齊魯制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20023461，規格：20 mg/支）胸腔灌注，灌注化學治療后72 h 不再引流胸腔積液。順鉑胸腔灌注：順鉑40 mg/m2+100 mg 利多卡因（生產廠家：上海錦帝九州藥業，批準文號：國藥準字H41023058，規格：5 mL∶0.1 g）+5 mg 地塞米松（生產廠家：華中藥業股份有限公司，批準文號：國藥準字H42021492，規格：1 mL∶5 mg）+60 mL 氯化鈉注射液（生產廠家：西南藥業股份有限公司，批準文號：國藥準字H50021772，規格：100 mL∶0.9 g）。注意事項：局部給藥后平臥，并每15 分鐘翻身變動體位一次。胸腔灌注化學治療前兩天每天飲水量不少于800 mL，合并嘔吐患者常規予止吐對癥治療，進食困難者予必要的靜脈營養支持治療。對照組僅予胸腔積液引流，每周3～5 次。所有患者均在連續治療3～4 周后拔除胸腔引流管，觀察與評價近期療效。

1.3 觀察指標及判定標準

1.3.1 近期療效（1）胸腔積液控制情況。用藥后1 個月行胸腔B 超查看胸腔積液量。胸腔積液療效評價以WHO 癌性漿膜腔積液療效評價標準為標準。完全緩解（CR）：胸腔積液完全消失持續時間≥4 周；部分緩解（PR）：胸腔積液減少＞50%且維持時間≥4 周；進展（PD）：胸腔積液量增加≥20%；穩定（SD）：胸腔積液量的改變在SD 與PD 之間?？刂坡?（CR+PR+SD）例數/總例數×100%。（2）PS評分。0 分：日?；顒硬皇芟拗?；1 分：生活能自理且能從事輕體力活動；2 分：生活大部分能自理，白天臥床時間小于白天時間一半；3 分：生活大部分不能自理，且白天臥床時間大于白天時間一半；4 分：生活完全不能自理；5 分：死亡。

1.3.2 不良反應 治療后每3 天檢測1 次血常規，每周檢測肝腎功能等指標，記錄有無骨髓抑制、胃腸反應及過敏反應等情況。藥物不良反應評定按照抗癌藥物常見毒副性反應分級標準（WHO 標準）[6]分為0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級。

1.4 統計學處理 本研究中的所有數據均采用SPSS 17.0 軟件進行統計學分析，計數資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗，理論頻數≥1 且≤5 時用連續校正χ2檢驗。檢驗水準α=0.05，P＜0.05 認為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 兩組平均年齡、性別、臨床分期、基因突變分型、PS 評分等一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。研究組和對照組各1 例因出現中度以上低蛋白血癥影響胸腔積液的正常判定而退出，最終有50 例可評價療效。研究組中18 例患者完成3 次順鉑灌注化學治療，7 例完成4 次順鉑灌注化學治療；對照組所有患者均每周放3～5 次胸腔積液。

表1 兩組一般資料比較

2.2 對近期胸腔積液控制率的影響 局部治療結束1 個月后，研究組和對照組的胸腔積液控制率分別為92.0%和68.0%，差異有統計學意義（χ2=4.500，P=0.034），見表2。

表2 兩組胸腔積液控制率比較[例（%）]

2.3 對近期PS 評分的影響 局部治療結束1 個月后，研究組有19 例PS 評分由2～3 分變成0～1 分，改善率為95.0%（19/20），而對照組有12 例PS 評分由2～3 分變成0～1 分，改善率為60.0%（12/20），兩組間比較，差異有統計學意義（χ2=5.161，P=0.023）。

2.4 兩組不良反應發生情況比較 兩組患者均未在治療結束1 個月內觀察到明顯胸膜反應及肝腎功能下降。兩組不良反應主要表現為消化道不良反應及血液毒性。研究組消化道不良反應發生率為60.0%（15/25），高于對照組的24.0%（6/25）（χ2=6.675，P=0.036），研究組與對照組白細胞減少發生率[40.0%（10/25）vs 32.0%（8/25）]比較，差異無統計學意義（χ2=0.402，P=0.818），見表3。

表3 兩組消化道不良反應及白細胞減少情況比較（例）

3 討論

2011 年我國肺腺癌占肺癌的54.04%，2018 年我國肺腺癌占比上升到71.73%[7]。研究顯示，50%的晚期肺癌會并發惡性胸腔積液[8]，50%的亞裔肺腺癌并發EGFR 突變[1]。由此可見，發生肺腺癌并惡性胸腔積液且伴EGFR 突變的患者較多。胸膜轉移致惡性胸腔積液生長快，常會導致明顯的咳嗽、氣促、呼吸困難等癥狀，嚴重影響患者生活質量，甚至是生存時間。

胸腔灌注化學治療常用藥物有順鉑、5-FU、博來霉素等[9-10]。順鉑作為一種細胞周期非特異性藥物，通過破壞腫瘤細胞的DNA 結構和功能，從而發揮廣譜抗癌作用[11]。為減輕全身不良反應，提高局部治療效果，臨床上常將順鉑與利多卡因、地塞米松等聯合行胸腔內局部灌注治療。

奧希替尼是一種單苯胺基嘧啶化合物，能夠通過與EGFR 催化域ATP 結合位點的半胱氨酸-797殘基共價結合，抑制EGFR 的磷酸化，抑制腫瘤細胞增殖[12-15]；另外，其還可以通過阻斷RA/RAF/MAPK 等下游信號通路，誘導癌細胞降解[16]。相較于野生型EGFR，奧希替尼對抗L858R/T790M EGFR 突變有將近200 倍的效力，從而證實了其對突變型EGFR 的選擇性[17]。邵嵐等[18]在一項納入141 例EGFR T790M 突變的Ⅲb-Ⅳ期NSCLC 患者的研究中指出：奧希替尼一線治療合并EGFR T790M突變肺實體腫瘤的客觀緩解率為65.2%，疾病控制率為92.9%。也有研究報道奧希替尼一線治療EGFR 敏感突變晚期非小細胞肺癌的疾病控制率為86.6%，但目前并未見到肺癌合并惡性胸腔積液疾病控制率相關報道。

順鉑胸腔灌注化學治療是臨床常規控制胸腔積液的治療方法，有研究報道，其有效率為60%[19]。雖然療效確切，但對于合并胸膜轉移的晚期肺癌，一方面是有效控制率和控制時間有限，另一方面是單純局部灌注化學治療并不能滿足患者對生存時間與生活質量的更高要求。

中到大量惡性胸腔積液常會導致明顯的咳嗽、氣促、呼吸困難等癥狀，還會導致多種營養成分丟失，嚴重影響患者營養狀況和生活質量，甚至是生存時間。針對合并EGFR 突變和中至大量惡性胸腔積液的晚期肺腺癌患者，給予奧希替尼口服的全身治療聯合順鉑胸腔灌注化學治療的局部治療理論上會產生良好的效果。一項研究顯示，給予單純順鉑胸腔灌注治療合并惡性胸腔積液的晚期肺腺癌的總有效率為60%[10]。本研究以口服三代EGFR TKI 奧希替尼聯合單純引流胸腔積液治療為對照組，研究奧希替尼聯合局部順鉑胸腔灌注化學治療對胸腔積液的短期控制效果的影響。結果顯示：研究組與對照組的胸腔積液控制率分別為92.0%和68.0%，PS評分為2～3 分患者的評分改善率分別為95.0%和60.0%（P＜0.05）。三代EGFR TKI 靶向治療聯合局部灌注化療對患者胸腔積液的近期局部控制率更好，PS 評分改善更佳，近期療效更顯著。對照組僅行胸腔積液引流聯合奧希替尼靶向治療對惡性胸腔積液的治療仍然有效，一方面是直接引流胸腔積液改善患者肺功能及體力狀況，另一方面，奧希替尼對EGFR 敏感突變患者的實體腫瘤療效確切，但對于有胸腔種植轉移伴惡性胸腔積液的控制相對較差，理論依據考慮與奧希替尼的代謝途經有關。奧希替尼的主要代謝途徑是氧化代謝，口服吸收良好，主要經大小便排瀉[20]。在人體藥物代謝性質（ADME）研究中，約有30%的劑量與蛋白質類物質結合，被排泄到糞中，糞便是奧希替尼主要的消除途徑，其次是尿液。

不良反應方面，因為是小劑量單藥胸腔局部灌注化學治療，所以對肝腎功能影響較小，兩組患者均未在治療結束1 個月內觀察到明顯胸膜反應及肝腎功能下降情況。兩組白細胞減少發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），消化道不良反應方面，研究組發生率更高（P＜0.05），但以Ⅰ、Ⅱ級為主，不良反應較輕，患者可以接受。

本研究結果顯示：針對合并中到大量惡性胸腔積液和EGFR 敏感突變的晚期肺腺患者，奧希替尼聯合胸腔積液引流后順鉑胸腔灌注化療較奧希替尼靶向治療聯合單純胸腔積液引流的近期療效更好，不良反應可以耐受。但是，本研究納入樣本量較少，需要更大樣本量、包括更多分層分析探索研究，另外，在觀察療效方面也僅觀察了近期療效，長期療效（比較胸腔積液進展時間、實體腫瘤相關療效評價等）評價有待于后期繼續跟蹤觀察評價。按本研究結果，靶向治療與局部灌注化療相結合的治療模式有待于進一步設計大樣本、多中心、隨機、對照研究來探索合并惡性胸腔積液并伴有驅動基因突變肺癌的最佳治療模式，為臨床決策提供更多實踐參考。