非抗Jo-1抗體陽性特發性炎性肌病患者的臨床特點和預后分析*

楊露偉 戴曉敏 丁振奇 於強 陳慧勇 馬莉莉 姜林娣

特發性炎性肌病（IIMs）是一組異質性系統性自身免疫病，主要累及骨骼肌，其特點是免疫介導的骨骼肌及其他內臟器官損害，目前主要分為5 種類型，包括皮肌炎（DM）、多發性肌炎（polymyositis，PM）、免疫介導壞死性肌病（IMNM）、抗合成酶綜合征（ASS）及包涵體肌炎（IBM）[1-2]。ASS 是IIMs的一種特殊亞型，經典的臨床表現包括間質性肺病（ILD）、關節炎、雷諾現象、發熱、肌炎及技工手，以及抗氨基酰RNA 合成酶抗體陽性。抗Jo-1 抗體是最經典的抗合成酶抗體，然而，目前隨著肌炎特異性抗體（MSAs）檢測的普及，越來越多非抗Jo-1的抗合成酶抗體被陸續發現，包括抗EJ、抗OJ、抗PL-7、抗PL-12 等，擴大了本病的疾病譜，對抗合成酶綜合征的診斷目前主要參考2010 年Connor 分類標準及2011 年Solomon 分類標準[3]，兩個標準均強調抗合成酶抗體陽性，但在臨床標準上并未統一，一些研究報道了抗合成酶綜合征存在較大異質性，不同的抗合成酶抗體陽性患者可有不同的臨床表型[4-6]。目前關于不同的抗合成酶的研究報道有限，更多基于單中心小樣本數據，對疾病缺乏認知以致不能及時診斷及治療，且文獻[7-11]報道80.2%～94.4%的患者可合并有間質性肺病，嚴重影響患者的生活質量，是本病主要死亡原因之一。因此，筆者進行這項研究，以探索具有不同抗合成酶抗體類型的中國患者的臨床表現及長期結果間的差異。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究回顧性收集2011 年1 月-2021 年6 月于復旦大學附屬中山醫院風濕免疫科收治并經MSAs 檢測、資料完整的ASS 患者共125 例。ASS 的診斷參考2010 年Connors 的ASS 分類標準，即血清抗合成酶抗體陽性伴隨至少1 項如下臨床表現：ILD、關節炎、不明原因發熱、技工手、雷諾現象。納入標準：符合ASS 的診斷標準。排除標準：臨床資料不完整。本研究方案得到復旦大學附屬中山醫院倫理審查委員會批準。

1.2 方法 臨床數據采集來自醫院的電子醫療記錄系統，收集患者首次住院記錄的臨床資料，包括人口信息學（診斷年齡、性別等）、臨床癥狀及體征（向陽疹、Gottron 疹/征、關節炎、技工手等）、合并惡性腫瘤、實驗室檢查結果[包括MSAs、肌酸激酶（CK）、轉氨酶（ALT/AST）、紅細胞沉降率（ESR）及C 反應蛋白（CRP）]，以及記錄胸部高分辨CT（HRCT）評分及ILD 影像模式。

1.3 HRCT 影像學評分及ILD 模式 通過經典的六分法（將肺結構分為上左、上右、中左、中右、下左及下右6 個區域）分別估算出現肺部異常影像累及范圍，以5%為單位，與對應的計分相乘[正常信號衰減（1 分）、肺磨玻璃樣變但不伴支氣管擴張（2 分）、肺實變不伴支氣管擴張（3 分）、肺磨玻璃樣變伴支氣管擴張（4 分）、肺實變伴支氣管擴張（5 分）、肺蜂窩狀變（6 分）]，最終6 個區域得分取均數獲得HRCT 評分[12]。ILD 模式參考根據美國胸科學會/歐洲呼吸學會指南，分為以下四種類型之一：（1）尋常型間質性肺炎（UIP）模式；（2）非特異性間質性肺炎（NSIP）模式；（3）機化性肺炎（OP）模式；（4）NSIP 合并OP 模式，將不屬于上述分類的歸入其他分類[13]。

1.4 主要結局及隨訪 通過電子病歷系統記錄及電話隨訪的方式收集結局資料，觀察期截至患者死亡或2022 年6 月1 日。結局資料即研究對象于2022 年6 月1 日內全因死亡視為事件發生，包括惡性腫瘤終末期死亡及肺部病變（間質性肺炎進展及肺部感染）等。

1.5 統計學處理 本研究涉及的所有統計分析依賴于SPSS 25.0 及GraphPad Prism 9 實現。正態分布的定量資料以均數±標準差（）表示，非正態分布的連續變量用中位數（四分位間距）表示，分類資料以率（%）表示。獨立t檢驗、Mann-WhitneyU檢驗分別用于正態分布、非正態分布的連續性變量的統計分析，χ2檢驗用于分類變量的比較，繪制Kaplan-Meier 生存曲線，經log-rank 檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者臨床特征 研究共納入125 例ASS 患者，其中男43 例，女82 例，起病年齡54.5（44.0，64.8）歲，平均隨訪時間（65.4±51.1）個月，抗Jo-1 抗體、抗PL-7 抗體、抗PL-12 抗體、抗OJ 抗體及抗EJ 抗體患者分別有70、17、6、3、29 例。根據患者抗合成酶抗體類型分為抗Jo-1 抗體陽性70 例及抗Jo-1 抗體陰性55 例，抗Jo-1 抗體陽性患者關節炎、肌無力的發生率顯著高于抗Jo-1 抗體陰性患者（分別為38.6% vs.20.0%，P=0.041；58.6% vs.38.2%，P=0.037），技工手、干咳的發生率低于抗Jo-1 抗體陰性患者（分別為70.0% vs.89.1%，P=0.018；47.1%vs.78.2%，P=0.001），少數患者合并向陽疹、Gottron征，但兩者間差異均無統計學意義（P＞0.05）。抗Jo-1 抗體陽性患者的基線CRP、ESR 均低于抗Jo-1抗體陰性患者，肌酸激酶水平顯著高于抗Jo-1 抗體陰性患者（P＜0.05）。見表1。

表1 抗Jo-1抗體陽性及陰性患者臨床特征比較

表1（續）

表1（續）

表1（續）

2.2 腫瘤發生 在隨訪期間，抗Jo-1 抗體陽性患者中有6 例（8.6%）患者發生惡性腫瘤，其中2 例為肺癌，其余為血液系統惡性腫瘤、甲狀腺癌、乳腺癌及胃癌。在抗Jo-1 抗體陰性患者中8 例（14.5%）患者發生惡性腫瘤，其中共5 例患者合并肺癌。兩類患者在合并惡性腫瘤的發生率差異無統計學意義（χ2=0.586，P＞0.05）。

2.3 影像學特征 隊列中共有113 例患者合并有間質性肺病，發生率高達90.4%，其中，70 例抗Jo-1陽性患者中共63 例（90.0%）出現ILD，55 例抗Jo-1 陰性患者中共50 例（90.9%）出現ILD，其中抗PL-7 陽性者16 例（94.1%），抗PL-12 陽性者6 例（100%），抗OJ 陽性者2 例（66.7%），抗EJ陽性者26 例（89.7%）。根據抗合成酶抗體類型進行分組，比較了影像學特點，所有抗合成酶抗體陽性患者未表現為UIP，抗PL-7 患者更容易表現為NSIP 模式，抗Jo-1 抗體中OP 及OP+NSIP 患者相對多見，5 組抗合成酶抗體相關的間質性肺病影像學特征差異無統計學意義（χ2=0.975，P＞0.05），見表2。

表2 不同抗合成酶抗體陽性患者間質性肺病影像學特點[例（%）]

2.4 生存曲線 本隊列的平均隨訪時間（65.4±51.1）個月，共13 例患者在隨訪過程中出現死亡，抗Jo-1、抗PL-7、抗OJ 及抗EJ 抗體分別有8、2、2、1 例，主要死亡原因中7 例ILD 進展，4 例合并肺部感染，2 例為惡性腫瘤進展。5 組抗合成酶抗體亞組Kaplan-Meier 曲線比較，通過log-rank檢驗差異無統計學意義（P=0.590 2），見圖1。

圖1 不同抗合成酶抗體患者生存曲線

3 討論

在本研究中筆者對抗合成酶綜合征的患者臨床特征進行總結，并且比較了不同的抗合成酶抗體陽性的患者在臨床、血清學及影像學方面的差異，并分析惡性腫瘤發生率及不同抗合成酶抗體陽性患者的ILD 模式，為臨床診斷抗合成酶綜合征的決策作為參考。

在筆者隊列中，女性患者發病率稍高，起病年齡（53.6±14.6）歲，多數患者在疾病過程中僅出現經典的抗合成酶綜合征中的1～3 種臨床癥狀為主要表現。Klein 等[14]報道即使在78 個月的隨訪后，孤立的ILD、肌炎或多發性關節炎的患者仍分別有15%、16%或2%，提示抗合成酶抗體陽性患者可以不表現為經典的“六聯征”，不要因此而延誤診治。在臨床所有臨床表現中，ILD 最為多見，在筆者的隊列中，ILD 的患病率為90.4%，且在非抗Jo-1 抗合成酶抗體陽性的患者ILD 的患病率更高，甚至達到100%（抗PL-12），高于已發表的研究報道[5，7，11]。在筆者隊列中，有12.8%的患者出現RPILD，抗Jo-1 抗體陽性患者相較抗Jo-1 抗體陰性的患者更為多見，盡管差異并無統計學意義，但應引起臨床醫生的關注。此外，皮疹是本病第二常見的臨床特征，以技工手（78.4%）最為多見，與皮肌炎存在不同，向陽疹及Gottron 征少見。2018 年ENMC 指南提出向陽疹及Gottron 征為DM 的特異性皮疹，在其他類型的IIMs 較少見，與研究中一致，提示這DM 和ASS 存在不同的致病機制[15-16]。此外，筆者還發現患者經治療后伴隨著疾病緩解，技工手有明顯改善，因此臨床上對于存在技工手的患者應高度警惕本病。既往研究報道，抗合成酶綜合征可出現非侵蝕性關節炎[17-18]。在筆者的隊列中，非抗Jo-1 抗體的抗合成酶綜合征關節炎發病率較低，但有2 例患者在初始起病時即表現為侵蝕性關節炎，但隨訪過程中抗環瓜氨酸多肽抗體（anti-cyclic citrullinated peptide antibody，CCP）及類風濕因子（rheumatoid factor，RF）始終陰性，并出現非特異性間質性肺炎樣的ILD 表現，最終診斷為抗合成酶綜合征，提示對于抗體陰性的侵蝕性關節炎患者需考慮本病的可能。Miller 等[19]報道部分抗合成酶綜合征患者可出現抗CCP 及RF 陰性的侵蝕性關節炎表現，提示診斷血清學陰性的侵蝕性關節炎時亦需考慮有無本病的可能。

惡性腫瘤是特發性炎性肌病常見伴發疾病，可出現在疾病診斷前后，文獻[20]報道IIMs 合并惡性腫瘤的風險較健康人群明顯升高，相對危險度為5.50[95%CI（4.31，6.70）]。據文獻[21-23]報道，ASS 合并惡性腫瘤的發生率為1.7%～19.4%。然而，目前對于抗合成酶抗體與腫瘤的相關性暫無定論。Hervier 等[24]報道在一項233 名ASS 患者的隊列中并未發現ASS 相關的惡性腫瘤發生率高于普通人群。在筆者隊列中發現，相較抗Jo-1 抗體陽性患者，非抗Jo-1 的抗合成酶抗體陽性的患者惡性腫瘤發病率較高（14.5%），而以肺部惡性腫瘤最為多見，猜想可能與患者間質性肺病，長期慢性炎癥反應引起肺泡上皮細胞損傷-修復相關，促進了惡性腫瘤的發生。

筆者還比較了不同的抗合成酶抗體陽性患者的間質性肺病的影像學模式，所有患者中未表現為UIP 模式，以NSIP、OP 及NSIP 聯合OP 模式為常見，其中抗PL-7 患者更容易表現為NSIP 模式，與Yousem 等[25]報道的不一致，其認為UIP 是抗PL-7患者主要的ILD 模式。在筆者的隊列中并未發現UIP 的ILD 模式，這可能與患者的病程長短相關，在筆者隊列中，抗PL-7 及抗PL-12 抗體陽性的患者雙肺表現為磨玻璃背景及少量細網格形成。而抗PL-7 及抗PL-12 患者少見肌炎為表現，猜想這可能與治療延遲相關。

綜上所述，研究提示抗合成酶綜合征是一類異質性較大的疾病，不同抗合成酶抗體患者的臨床表現存在差異，臨床醫生應加強對該疾病的認識。本病患者易合并間質性肺炎，并且間質性肺炎模式不盡相同，對不明原因間質性肺炎，尤其當患者伴有技工手、關節炎等癥狀時，臨床應重視肌炎自身抗體的篩查，有助于協助診斷以及判斷患者的預后。除間質性肺炎外，惡性腫瘤亦是本病常見伴發疾病之一，病程中應重視惡性腫瘤的篩查，以達到早診斷早治療的目的。