中國家族遺傳性腫瘤臨床診療專家共識(shí)（2021年版）（7）—家族遺傳性前列腺癌

中國抗癌協(xié)會(huì)家族遺傳性腫瘤專業(yè)委員會(huì)

前列腺癌是一種具有高度遺傳性的癌癥，據(jù)估計(jì)約40%～50%的前列腺癌與遺傳因素相關(guān)[1]。流行病學(xué)和家系研究證實(shí)前列腺癌有明顯的家族聚集性，在這些家族性前列腺癌中，遺傳因素扮演了尤為重要的角色[2]。目前已證實(shí)多個(gè)DNA 損傷修復(fù)基因的胚系突變與前列腺癌遺傳易感相關(guān)[3]。以BRCA1和BRCA2為代表的DNA 損傷修復(fù)基因是迄今為止認(rèn)識(shí)最充分的前列腺癌易感基因，其他DNA 損傷修復(fù)基因，如ATM、PALB2、CHEK2以及錯(cuò)配修復(fù)基因（MLH1、MSH2、MSH6和PMS2）也被認(rèn)為與前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)升高相關(guān)。其他與遺傳性前列腺癌可能相關(guān)的基因還包括HOXB13等基因。上述易感基因胚系突變不僅導(dǎo)致前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)升高，還使前列腺癌具有獨(dú)特的臨床病理表型，如發(fā)病年齡早、家族聚集性、侵襲性強(qiáng)、預(yù)后差等。同時(shí)上述易感基因胚系突變也是藥物靶點(diǎn)，因此家族遺傳性前列腺癌的臨床管理策略與散發(fā)性前列腺癌有較大差異。

1 DNA 損傷修復(fù)基因胚系突變前列腺癌

盡管在局限期前列腺癌中，DNA 損傷修復(fù)基因胚系突變頻率較低（4.6%），但在轉(zhuǎn)移性前列腺癌中，高達(dá)11.8%（82/692）的患者攜帶DNA 損傷修復(fù)基因胚系突變，包括BRCA2（突變率5.3%）、ATM（突變率1.6%）、CHEK2（突變率1.9%）、BRCA1（突變率0.9%）、RAD51D（突變率0.4%）和PALB2（突變率0.4%）[4]。上述基因的致病性胚系突變與男性前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)升高密切相關(guān)。一項(xiàng)納入1 864 例前列腺癌患者的研究發(fā)現(xiàn)，攜帶BRCA2胚系突變的男性在65 歲時(shí)罹患前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)相較非攜帶者升高8.6 倍，絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)約15%[5]。另一項(xiàng)研究通過對(duì)攜帶胚系BRCA1或BRCA2突變的男性逐年進(jìn)行前列腺特異性抗原（prostatespecific antigen，PSA）篩查，并對(duì)PSA 異常者行穿刺活檢后發(fā)現(xiàn)，BRCA1或BRCA2突變攜帶者有更高的前列腺癌發(fā)病率，并且發(fā)生中危、高危前列腺癌的比例高于非攜帶者[6]。除BRCA1/2基因外，其他DNA損傷修復(fù)基因的胚系突變也可能不同程度的增加前列腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[7]。

DNA 損傷修復(fù)基因胚系突變不僅與前列腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，還與腫瘤的快速進(jìn)展和不良預(yù)后相關(guān)。加拿大的一項(xiàng)隊(duì)列研究通過對(duì)319 例轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者行DNA 損傷修復(fù)基因胚系突變檢測(cè)后發(fā)現(xiàn)，攜帶包括BRCA2、ATM、CDK12、PALB2和FANCA等基因胚系突變的患者接受去勢(shì)治療后（androgen-deprivation therapy，ADT）進(jìn)展至去勢(shì)抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer，CRPC）的時(shí)間較非突變患者縮短（11.8 個(gè)月vs.19.0 個(gè)月），同時(shí)突變患者在轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC）一線接受新型內(nèi)分泌治療后PSA 進(jìn)展較非突變患者顯著加快（3.3 個(gè)月vs.6.2 個(gè)月，P=0.01）[8]。國內(nèi)一項(xiàng)研究數(shù)據(jù)表明，攜帶胚系DNA 損傷修復(fù)基因突變的新發(fā)轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌患者對(duì)比無突變患者，將更快進(jìn)展至去勢(shì)抵抗階段（8.3 個(gè)月vs.13.2 個(gè)月，HR=2.37，P<0.001）[9]。多中心前瞻性隊(duì)列PROREPAIRB 研究發(fā)現(xiàn)，攜帶DNA 損傷修復(fù)基因胚系突變的mCRPC 患者有更高的前列腺癌特異性死亡風(fēng)險(xiǎn)，尤其是攜帶BRCA2胚系突變的患者，腫瘤特異性生存時(shí)長較無突變患者縮短接近一半，死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著上升（17.4 個(gè)月vs.33.2 個(gè)月，HR=2.10，P=0.026 6）[10]。

2 其他基因胚系突變前列腺癌

有研究發(fā)現(xiàn)攜帶錯(cuò)配修復(fù)基因（MLH1、MSH2、MSH6和PMS2）胚系突變健康男性前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)較非攜帶者升高2~5 倍[11]。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)攜帶錯(cuò)配修復(fù)基因胚系突變的前列腺癌患者較非突變患者發(fā)病年齡早并且更具有侵襲性表型[12]。但前列腺癌中錯(cuò)配修復(fù)基因胚系突變頻率較低。國內(nèi)的研究數(shù)據(jù)顯示，316 例前列腺癌中MSH6、MSH2基因致病胚系突變率均為0.63%（1/316），未發(fā)現(xiàn)攜帶MLH1、PMS2基因胚系致病突變的患者[13]。

既往對(duì)高加索人群的研究中發(fā)現(xiàn)家族性前列腺癌患者中存在HOXB13基因突變（主要為G84E），但基于中國前列腺癌遺傳學(xué)聯(lián)合會(huì)的研究數(shù)據(jù)顯示，在對(duì)671 例中國患者行檢測(cè)后發(fā)現(xiàn)，僅有3 例攜帶HOXB13突變，且突變熱點(diǎn)為G135E，與高加索人群不一致[14]。目前尚無靶向 HOXB13 突變的藥物可供治療選擇，該突變僅對(duì)直系家屬的腫瘤風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估具備價(jià)值。

3 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及基因檢測(cè)

3.1 目標(biāo)人群和檢測(cè)內(nèi)容

是否適合進(jìn)行遺傳性前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估需要結(jié)合前列腺癌患者的家族史、臨床及病理學(xué)特征。其中家族史需要考慮：1）是否有兄弟、父親或其他家族成員在60 歲前診斷為前列腺癌或因前列腺癌死亡；2）是否在同系家屬中具有3 例及以上包括膽管癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、卵巢癌、結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、胃癌、腎癌、黑色素瘤、小腸癌及尿路上皮癌的患者，特別是其確診年齡≤50 歲；3）患者個(gè)人是否有男性乳腺癌或胰腺癌病史；4）是否已知家族攜帶相關(guān)胚系致病基因突變。

對(duì)于初診未進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、極低風(fēng)險(xiǎn)至中風(fēng)險(xiǎn)的前列腺癌患者，其家族史的獲得及遺傳咨詢是檢測(cè)前的必要步驟：對(duì)于具有明確相關(guān)家族史、已知家族成員攜帶胚系致病基因突變的上述風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別患者，推薦進(jìn)行DNA 損傷修復(fù)基因（特別是BRCA2、BRCA1、ATM、PALB2、CHEK2、MLH1、MSH2、MSH6、PMS2）的胚系變異檢測(cè)；對(duì)于家族史不詳?shù)纳鲜鲲L(fēng)險(xiǎn)級(jí)別患者，需要結(jié)合臨床特征進(jìn)行遺傳咨詢后綜合判斷是否有必要進(jìn)行相關(guān)檢測(cè)。對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)、極高風(fēng)險(xiǎn)、局部進(jìn)展及轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者，推薦進(jìn)行DNA 修復(fù)基因（特別是BRCA2、BRCA1、ATM、PALB2、CHEK2、MLH1、MSH2、MSH6、PMS2）的胚系變異檢測(cè)。另外，前列腺導(dǎo)管內(nèi)癌（intraductal carcinoma of the prostate，IDC-P）和前列腺導(dǎo)管腺癌（ductal adenocarcinoma of the prostate，DAP）是前列腺癌中具有獨(dú)特病理學(xué)特征的亞型。DAP 發(fā)生率較低，僅占全部前列腺癌患者的1%；而IDC-P 在不同的樣本類型、風(fēng)險(xiǎn)及臨床分期前列腺癌患者中所占比例不同：在低風(fēng)險(xiǎn)、中風(fēng)險(xiǎn)、高風(fēng)險(xiǎn)及轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)前列腺癌中，IDC-P 的比例分別為2.1%、23.1%、36.7% 及56.0%[15]。與腺癌患者相比，IDC-P 和DAP 患者錯(cuò)配修復(fù)基因及DNA 損傷修復(fù)基因（特別是BRCA2基因）胚系突變率更高，且IDCP 和DAP 患者預(yù)后較差[16-18]。因此，對(duì)具有該病理學(xué)特征的前列腺癌患者，不論是否存在明確的腫瘤家族史均推薦進(jìn)行胚系基因檢測(cè)。

專家組意見：推薦符合以下任一條件的前列腺癌遺傳高危人群考慮DNA 損傷修復(fù)基因胚系突變檢測(cè)，包括BRCA2、BRCA1、ATM、PALB2、CHEK2、MLH1、MSH2、MSH6、PMS2等基因：

1）已知家族成員攜帶上述基因致病突變。

2）有明確腫瘤家族史，同系家屬中具有多例包括膽管癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、卵巢癌、結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、胃癌、腎癌、黑色素瘤、小腸癌及尿路上皮癌的患者，特別是其確診年齡≤50 歲；以及有兄弟、父親或其他家族成員在60 歲前診斷為前列腺癌或因前列腺癌死亡。

3）有可疑或不詳家屬史，經(jīng)充分遺傳咨詢?cè)u(píng)估后推薦。

4）腫瘤組織檢測(cè)發(fā)現(xiàn)上述基因致病突變未進(jìn)行胚系驗(yàn)證。

5）導(dǎo)管內(nèi)癌及導(dǎo)管腺癌。

6）高風(fēng)險(xiǎn)及以上、局部進(jìn)展及轉(zhuǎn)移性前列腺癌。

此外，推薦有明確腫瘤家族史的前列腺癌患者考慮HOXB13基因胚系突變檢測(cè)。

3.2 基因檢測(cè)樣本的處理和結(jié)果解讀

檢測(cè)樣本的質(zhì)量是決定基因檢測(cè)能否成功的關(guān)鍵因素。通常胚系DNA 損傷修復(fù)基因檢測(cè)可采用血液（優(yōu)先考慮）、唾液、口腔拭子等樣本。血液樣本要求：采集2～3 mL 全血，保存于EDTA 抗凝管中，常溫（15℃～35℃）運(yùn)輸至檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室，分離白細(xì)胞后抽提DNA。由于是多基因檢測(cè)且無熱點(diǎn)突變，涉及單核苷酸變異（single nucleotide variation）、小片段插入缺失（small fragment indel）、拷 貝數(shù) 變 異（copy number variation）及大片段重排（large fragment rearrangement）等多種突變類型，主要是通過二代測(cè)序（next generation sequencing，NGS）的方法進(jìn)行檢測(cè)，檢測(cè)過程包括樣本獲取及處理、核酸抽提、文庫構(gòu)建、NGS 測(cè)序、數(shù)據(jù)分析、變異解讀及臨床檢測(cè)報(bào)告出具等步驟，具體檢測(cè)流程可參照《臨床分子病理實(shí)驗(yàn)室二代基因測(cè)序檢測(cè)專家共識(shí)》和《基于下一代測(cè)序技術(shù)的BRCA1/2基因檢測(cè)指南（2019 版）》。胚系突變可以根據(jù)美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)學(xué)會(huì)（ACMG）和美國分子病理學(xué)會(huì)（AMP）在2015年發(fā)布的序列變異解讀標(biāo)準(zhǔn)和指南進(jìn)行致病性分級(jí)和解讀[19]。攜帶胚系突變的患者需要由專業(yè)人士開展遺傳咨詢。

專家組意見：推薦使用二代測(cè)序方法同時(shí)對(duì)多個(gè)前列腺癌易感基因進(jìn)行胚系突變檢測(cè)。

4 治療策略

前列腺癌的治療方式主要包括手術(shù)治療（根治性前列腺癌切除術(shù)）、放療、內(nèi)分泌治療、化療、靶向治療及免疫治療等。遺傳性前列腺癌在手術(shù)、放療及內(nèi)分泌治療方面與散發(fā)性前列腺癌差異不大，而遺傳性前列腺癌由于存在DNA 損傷修復(fù)基因的胚系突變，其基因組高度不穩(wěn)定，對(duì)鉑類化療藥物、PARP 抑制劑及免疫治療敏感，因此本共識(shí)將重點(diǎn)討論針對(duì)遺傳性前列腺癌的特殊治療策略。

4.1 鉑類藥物化療

盡管鉑類化療在mCRPC 全人群的Ⅱ期臨床研究已經(jīng)失敗，但在BRCA2突變?nèi)巳褐械寞熜腥栽谔剿髦小Ｒ豁?xiàng)小樣本研究顯示，在以卡鉑為基礎(chǔ)的化療中，8 例攜帶BRCA2基因突變患者中有6 例（75%）在12 周內(nèi)經(jīng)歷了PSA 下降>50%，而非攜帶患者中僅17%（23/133）在12 周內(nèi)出現(xiàn)PSA 下降>50%（P<0.01）[20]。但由于樣本量較小，并且僅納入了BRCA2突變的患者，仍需進(jìn)一步的臨床研究明確鉑類化療在DNA 損傷修復(fù)基因突變患者中的療效和安全性。

專家組意見：鉑類藥物對(duì)于遺傳性前列腺癌的療效目前尚不充分，需要進(jìn)一步研究。

4.2 聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑靶向治療

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑（poly adenosine diphosphate-ribose polymerase inhibitor，PARP）是一種靶向DNA 損傷修復(fù)缺陷的新型的抗腫瘤藥物。近年來，越來越多的研究證實(shí)了PARP 抑制劑在遺傳性前列腺癌中的治療效力。2015年TOPARP-A 研究結(jié)果首次報(bào)道PARP 抑制劑在存在DNA 損傷修復(fù)缺陷的轉(zhuǎn)移性前列腺癌中的抗腫瘤活性[21]。隨后TRITON2、GALAHAD 及TOPARP-B 等多項(xiàng)Ⅱ期臨床研究均相繼發(fā)現(xiàn)攜帶DNA 損傷修復(fù)基因胚系和（或）體系突變的mCRPC 患者對(duì)PARP 抑制劑敏感，其中絕大多數(shù)為同源重組修復(fù)基因突變[22-23]。PROfound 研究是一項(xiàng)大型Ⅲ期隨機(jī)、對(duì)照、開放的臨床試驗(yàn)。研究顯示，與醫(yī)師選擇的新型內(nèi)分泌治療相比，奧拉帕利顯著延長BRCA1/2或ATM突變患者的中位影像學(xué)無進(jìn)展生存（7.4 個(gè)月vs.3.6 個(gè)月，HR=0.34，95%CI：0.25～0.47，P<0.000 1）；同時(shí)奧拉帕利也能顯著延長同源重組修復(fù)（homologous recombination repair，HRR）基因突變患者的中位影像學(xué)無進(jìn)展生存（5.8 個(gè)月vs.3.5 個(gè)月，HR=0.49，95%CI：0.38～0.63，P<0.000 1）?？偵娣矫?，研究最終顯示奧拉帕利能夠降低BRCA1/2或ATM突變患者31%的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)（HR=0.69，95%CI：0.50～0.97，P=0.0175），降低HRR 突變患者21% 的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)（HR=0.79；95%CI ：0.61～1.03）；在校正實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組患者交叉的影響后，可分別降低58%和45%的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)[24]。因此，在存在DNA 修復(fù)基因突變的患者中，PARP 抑制劑能夠有效延長患者的長期生存?；谏鲜鲎C據(jù)，2020年美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）正式批準(zhǔn)了兩種PARP 抑制劑用于治療前列腺癌。奧拉帕利獲批用于治療既往接受過新型內(nèi)分泌藥物后進(jìn)展且攜帶任何同源重組修復(fù)基因突變的mCRPC 患者（突變基因包括BRCA1、BRCA2、ATM、BARD1、BRIP1、CDK12、CHEK1、CHEK2、FANCL、PALB2、RAD51B、RAD 51C、RAD51D和RAD54L）；盧卡帕利獲批用于治療既往經(jīng)新型內(nèi)分泌藥物和紫杉醇化療后進(jìn)展且攜帶BRCA1或BRCA2突變的mCRPC 患者。

專家組意見：建議mCRPC 患者進(jìn)行同源重組修復(fù)基因胚系突變檢測(cè)，其中突變陽性患者優(yōu)先選擇PARP 抑制劑治療。

4.3 免疫治療

一項(xiàng)納入86 例晚期實(shí)體瘤患者的單臂Ⅱ期臨床試驗(yàn)（NCT01876511）顯示，存在錯(cuò)配修復(fù)缺陷的晚期實(shí)體瘤對(duì)程序性死亡受體1（programmed death-1，PD-1）抗體帕博麗珠單抗高度敏感，其中21%的患者達(dá)到完全緩解（complete responses，CR），53%的患者達(dá)到客觀影像學(xué)緩解（objective radiographic response，ORR），且緩解率與瘤種無關(guān)[25]。因此帕博麗珠單抗于2017年獲得美國FDA 批準(zhǔn)用于不可切除或轉(zhuǎn)移性錯(cuò)配修復(fù)功能缺陷（deficiency of mismatch repair，dMMR）或微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（microsatellite instabilityhigh，MSI-H）型實(shí)體瘤治療。在前列腺癌中，研究顯示4 例具有MMR 基因胚系突變的前列腺癌患者經(jīng)帕博麗珠單抗治療，其中2 例PSA 下降>50%，中位無進(jìn)展生存期為9 個(gè)月，3 例患者出現(xiàn)影像學(xué)客觀軟組織響應(yīng)[26]。

專家組意見：建議mCRPC 患者進(jìn)行dMMR 或MSI-H 檢測(cè)，如確診為MSI-H 或dMMR 型，可考慮帕博麗珠單抗治療，并進(jìn)一步進(jìn)行遺傳咨詢及考慮MMR 基因胚系突變檢測(cè)。

5 家系管理

在對(duì)前列腺癌患者行基因檢測(cè)后若在先證者中發(fā)現(xiàn)存在致病性的DNA 損傷修復(fù)基因胚系突變（如BRCA1/2致病性胚系突變），則應(yīng)與患者重點(diǎn)談?wù)揃RCA1/2突變?cè)谇傲邢侔┡R床管理中的作用，以及該患者罹患其他與BRCA1/2突變相關(guān)癌癥的風(fēng)險(xiǎn)及相應(yīng)的早診篩查方式，包括男性乳腺癌、胰腺癌等[詳見中國家族遺傳性腫瘤臨床診療專家共識(shí)（2021年版）-家族遺傳性乳腺癌、家族遺傳性胰腺癌]。同時(shí)應(yīng)建議先證者的親屬進(jìn)行相同位點(diǎn)的基因檢測(cè)來確認(rèn)其是否遺傳了此突變，其中攜帶突變的女性健康親屬應(yīng)重點(diǎn)進(jìn)行乳腺癌及卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、早診及降低風(fēng)險(xiǎn)管理[詳見見中國家族遺傳性腫瘤臨床診療專家共識(shí)（2021年版）-家族遺傳性乳腺癌、家族遺傳性卵巢癌]。而攜帶突變的男性健康親屬應(yīng)積極討論前列腺癌篩查策略。目前美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南推薦BRCA2突變攜帶者在40 歲后就開始進(jìn)行前列腺癌篩查，攜帶BRCA1的突變攜帶者在40 歲后也應(yīng)該考慮開始進(jìn)行前列腺癌篩查，包括PSA 篩查和肛門直腸指檢查。有研究顯示，多參數(shù)磁共振（multiparameter magnetic resonance imaging， mpMRI）對(duì)BRCA1或BRCA2突變攜帶者前列腺癌的具備較高的診斷效力，并推薦年齡>55 歲的BRCA1或BRCA2突變攜帶者一旦發(fā)現(xiàn)PSA 升高應(yīng)立即行mpMRI 進(jìn)一步明確診斷[27]。

若先證者經(jīng)基因檢測(cè)未發(fā)現(xiàn)攜帶致病性的DNA損傷修復(fù)基因胚系突變且家族中沒有已知突變的患者，建議基于其家族史為家系中的健康男性推薦合適的前列腺癌篩查方式。若患者的一級(jí)男性親屬（尤其是兒子和兄弟），可建議在40 歲后開始進(jìn)行PSA 篩查和肛門直腸指檢查。

若檢測(cè)后遺傳報(bào)告提示檢測(cè)基因存在意義未明突變（variant of uncertain significance，VUS），當(dāng)前的遺傳檢測(cè)領(lǐng)域共識(shí)是發(fā)現(xiàn)VUS 后不會(huì)立即改變患者的診療建議，而是建議患者進(jìn)行長期隨訪，收集更多證據(jù)，最終決定是否需要對(duì)這些VUS 重新分級(jí)并制定新的治療方案。通常在一段時(shí)間后，許多的VUS 均會(huì)被重新分級(jí)為致病性/可能致病性（與疾病相關(guān)）/良性。當(dāng)VUS 被重新分級(jí)時(shí)，遺傳實(shí)驗(yàn)室會(huì)通知指定的醫(yī)生，醫(yī)生應(yīng)再次與患者面談病情，討論診療方案。

專家組意見：建議攜帶BRCA1/2突變的健康男性從40 歲開始PSA 篩查和肛門直腸指檢查，對(duì)于>55歲且PSA 升高的攜帶者行mpMRI 明確診斷。

專家共識(shí)委員會(huì)

名譽(yù)組長

季加孚 北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院

專家組組長

解云濤 北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院

專家組副組長

吳 鳴 北京協(xié)和醫(yī)院

丁培榮 中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院

賈淑芹 北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院

家族遺傳性前列腺癌執(zhí)筆專家

朱 耀 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院

韋 煜 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院

葉定偉 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院

專家組成員

見中國腫瘤臨床 2021年第 48 卷第23 期

秘書組

見中國腫瘤臨床 2021年第 48 卷第23 期