中國家族遺傳性腫瘤臨床診療專家共識（2021年版）（6）—家族遺傳性腎癌

中國抗癌協會家族遺傳性腫瘤專業委員會

腎癌發病率居中國泌尿生殖系統腫瘤的第3 位，僅次于膀胱癌和前列腺癌，占成人惡性腫瘤的2%～3%，發病率呈現逐年上升的趨勢。2%～4%的腎癌患者由易感基因胚系突變導致，表現為發病年齡早、雙側、多灶性腎癌比例高、腎癌家族史陽性，被稱為家族遺傳性腎癌綜合征。

目前發現的家族遺傳性腎癌綜合征及相應的易感基因包括：VHL 綜合征（VHL基因）、結節性硬化綜合征（TSC1/TSC2基因）、遺傳性乳頭狀腎癌（MET基因）、遺傳性平滑肌瘤和腎細胞癌綜合征（FH基因）、Birt-Hogg-Dubé綜合征（FLCN基因）、染色體3 易位所致的家族透明細胞癌、BAP1 癌癥綜合征（BAP1基因）、Cowden 綜合征（PTEN基因）、琥珀酸脫氫酶缺乏型腎癌（SDH基因）等[1-8]。本共識將重點討論發生率相對高的家族遺傳性腎癌綜合征。

1 VHL 綜合征

VHL 綜合征發病率約為1/36 000，主要臨床表現有中樞神經系統（腦、脊髓）血管母細胞瘤、視網膜血管母細胞瘤、腎癌或腎囊腫、胰腺腫瘤或囊腫、腎上腺嗜鉻細胞瘤、內淋巴囊腫瘤和生殖系統囊腫等，其中腎細胞癌（renal cell carcinoma，RCC）是VHL 綜合征患者重要的臨床表現之一，也是患者死亡的主要原因之一。據國內外報道，VHL 綜合征患者RCC 發生率為25%～60%，平均發病年齡為40～45 歲，比散發性腎癌平均發病年齡約早20年[9]，且隨著患者年齡的增長患者雙側腎臟會不斷有新的RCC 發生，呈雙腎多發。VHL 綜合征患者RCC 的病理類型幾乎全部為透明細胞癌，組織學分級大多為Ⅰ級[10]。與散發性腎癌相似，VHL 綜合征相關RCC 早期通常不引起特殊癥狀，患者腎功能和尿常規檢查多為正常，多數通過影像學檢查被發現。晚期患者可出現血尿、疼痛、腹部腫塊等癥狀體征。VHL 綜合征相關腎囊腫多為雙腎多發，病理學上分為單純性腎囊腫、不典型增生性腎囊腫以及囊性腎透明細胞癌。有研究認為，在VHL綜合征中腎囊腫為腎細胞癌的癌前病變[11]。附睪囊腫及囊腺瘤是男性VHL 綜合征患者的常見表現，可累及單側或雙側，雙側受累是其與散發性附睪腫瘤鑒別的重要依據；國外文獻報道的發生率為25%～60%，平均發病年齡約24 歲，尚無國內患者數據報道，一般不會影響患者的生育功能[9]。

2 遺傳性乳頭狀腎細胞癌

與其他遺傳性腎癌綜合征不同，遺傳性乳頭狀腎細胞癌（hereditary papillary renal carcinoma，HPRC）不會出現腎以外的器官受累，腎臟是該疾病唯一的受累器官。同其他遺傳性腎癌一樣，HPRC 通常表現為雙側、多發病灶，甚至有上百個微小病灶的報道。晚期患者常合并慢性腎功能衰竭，從而可出現尿毒癥相關的一系列臨床表現。此類患者由于缺乏腎外表現，因此臨床表現與一般腎癌相似。早發與遲發的HPRC均有報道，然而對于不足30 歲出現HPRC Ⅰ型伴家族史的患者，需要考慮到遺傳性腎癌的可能性[1，12]。

3 遺傳性平滑肌瘤病及腎細胞癌綜合征

遺傳性平滑肌瘤病和腎細胞癌（hereditary leiomyomatosis and renal cell carcinoma，HLRCC）多發于年輕女性，腎腫瘤多為早發、單側、單發病灶。臨床上這類腫瘤具有早期廣泛轉移傾向，即使小的腫瘤也可發生轉移，預后較差。同時此類患者易發生皮膚平滑肌瘤、多發性和早發性的子宮肌瘤。皮膚平滑肌瘤常表現為軀干和四肢上多個堅硬的肉色結節（一般為10 個以上，甚至100 個以上，大小0.4～2.5 mm），有時呈節段狀，通常出現癥狀，表現出疼痛和感覺異常。皮膚病變的平均發病年齡約為25（10～47）歲。皮膚平滑肌瘤患者中有較大比例出現子宮平滑肌瘤（子宮肌瘤）。患者可出現多個子宮肌瘤（甚至多達20 個），大小1.5～10 cm。癥狀包括月經不調、月經過多和疼痛，并且發病較早（中位年齡28～32 歲）[1]。

4 風險評估及基因檢測

家族遺傳性腎癌綜合征由于涉及易感基因較多，且其易感基因突變率相對其他遺傳性腫瘤較小，目前尚未有較為系統、規范的風險評估及基因檢測體系可供參考[13-14]。但是，對于普通人群中具有遺傳性腎癌風險的患者進行確切的胚系遺傳風險評估，有助于識別特定患者，制定相應的隨訪及基因檢測方案[15]。

對于腎透明細胞癌患者，若VHL 綜合征家族史或其他相關器官臨床表型，可進行VHL基因突變檢測。然而，對于無VHL 綜合征臨床表型的遺傳性腎透明細胞患者，可進行胚系核型分析以評估是否存在3 號染色體易位，或進行SDHC基因胚系突變檢測。對于有HPRC 風險的患者，由于其具有發病較晚的特點，因此可從21 歲起開始進行MET基因胚系突變檢測[16-17]。

BHD 綜合征（Birt-Hogg-Dube syndrome）是一種罕見的家族遺傳性顯性疾病。此類患者的初診通常是因其典型的臨床表現而診斷。在BHD 綜合征患者中，90%有皮膚纖維濾泡瘤，而84% 的患者被發現有肺囊腫，近30%的患者有氣胸史。雖然BHD 綜合征相關腎癌的病理表型可以是多變的（多為嫌色細胞型、嗜酸細胞型和透明細胞型單獨或混合），但近60%的腫瘤為混合嗜酸細胞型腎細胞癌[3]。因此，對于有皮膚纖維濾泡瘤、家族性肺囊腫、氣胸和（或）有嗜酸細胞型腎細胞癌的患者，建議從21 歲開始進行FLCN基因胚系突變檢測[8]。

HLRCC 的臨床表現更為多變，患者有罹患皮膚和子宮肌瘤以及侵襲性的Ⅱ型乳頭狀腎癌的風險，其病因學特征是三羧酸循環中富馬酸水合酶（fumarate hydratase，FH）的基因發生胚系突變[18]。對于患有皮膚、子宮肌瘤和（或）Ⅱ型乳頭狀腎癌患者，可從8 歲開始進行FH基因胚系突變檢測。HLRCC 患者一旦出現腎癌，侵襲性往往較高，早期即可能出現轉移，因此FH基因胚系突變檢測對有HLRCC 風險的患者十分重要。

專家組意見：對于發病較早（46 歲以下）、雙側、多發腎癌的患者，以及具有腎癌家族史的患者，推薦進行易感基因胚系突變檢測。同時以臨床表現、年齡和病理類型為指導，選擇檢測何種基因。對于遺傳性腎透明細胞癌患者，推薦檢測VHL、SDHC、BAP1、TCS1和TSC2基因。對于Ⅰ型HPRC 患者，推薦檢測MET基因。對于Ⅱ型HPRC 患者，推薦檢測FH基因。對于遺傳性嗜鉻細胞瘤和腎癌，推薦檢測FLCN、TSC1、TSC2基因。對于早發的疑似遺傳性腎癌患者，可考慮SDH和FH基因突變檢測[19-21]。

5 治療策略

不同于其他遺傳性腫瘤疾病，遺傳性腎癌綜合征的臨床生物學特征多樣，涉及多個器官病變，決定了其診療過程中不僅需要臨床學科，還需要其他基礎學科包括分子診斷、遺傳學、生物信息學等的參與，才能制定出綜合的診斷、監測和治療方案[22-24]。因此對于遺傳性腎癌，在多學科模式下開展診治是其首選策略，根據患者病情，充分發揮各學科優勢，才能使得患者的臨床治療利益最大化。本共識主要闡述遺傳性腎癌綜合征關于腎臟病變的相關治療策略。

5.1 VHL 綜合征相關腎癌

5.1.1 主動監測 由于VHL 綜合征相關腎癌具有雙側多發且不斷新生的特點，患者一生可能經歷多次腎臟手術，對其生存質量、心理健康、腎功能保護均帶來不利影響，同時也不斷增加手術難度、醫療風險和花費。臨床中應在保證腫瘤可控的前提下盡可能減少患者的手術次數。目前對于腫瘤最大直徑<3 cm 的患者，推薦主動監測。

專家組意見：推薦腫瘤最大直徑<3 cm 的患者行主動監測，推薦患者每年進行1 次腹部增強CT 或MRI 檢查，對于腫瘤最大直徑接近3 cm、既往腫瘤每年平均線性生長率>5 mm 或腫瘤進展風險較高的患者應縮短復查間隔。

5.1.2 手術治療 對于VHL 綜合征腎癌患者，手術目標是在控制腫瘤進展的前提下盡可能保存正常腎組織。干預過早將增加治療次數、手術風險和花費，同時會損失更多的腎功能；干預過晚將增加保留腎單位的難度、增加腎切除的風險，同時可能會出現腎癌轉移、危及患者生命。VHL 綜合征相關腎癌3 cm 以下基本未見轉移，因此3 cm 一直是學術界比較公認的腎癌手術干預標準。近年來，大量國內外研究提出將手術干預標準提高至4 cm。對于T1～T2 期腎癌，根治性腎切除術只有在患腎已無功能或殘余腎組織無保留價值時才是推薦的手術方案，對于腫瘤位置特殊、腎部分切除術風險過高的患者，根治性腎切除術也是可選。對于T3～T4 期腎癌，若出現肉眼血尿，也應采取根治性切除手術。當雙側均有腫瘤達到界值需要手術治療時，以盡量避免對孤立腎行腎部分切除術而增加圍術期腎功能不全及相關并發癥風險。

專家組意見：VHL 綜合征相關腎癌在可行條件下盡量實行保留腎單位手術，以維持患者的生存質量。手術方案（保留腎單位手術或根治性腎切除術）、手術入路選擇（經腹膜后或經腹膜腔）、術式選擇（開放或腹腔鏡或機器人）及術中規劃，需要臨床醫師充分了解患者病情，根據患者本身病灶的位置、大小、個數等因素進行選擇，原則是最大化患者獲益和減少手術風險。

5.1.3 局部能量治療 減少手術次數、減少對腎周結構的干擾是局部能量治療的優勢之一。目前常用的方式包括射頻、微波、冷凍和高能聚焦超聲等，以射頻消融術研究較多。對于T1a 期腎腫瘤，射頻消融與腎部分切除術有相似的無病生存率，且有較少的并發癥。其對腎周結構基本不存在干擾，不增加后續手術難度，且無需阻斷腎動脈，不增加腎臟缺血時間。其常見的并發癥以血尿、腰痛為主，通常癥狀程度較輕。對于部分完全內生型占位，因腫瘤與集合系統關系密切，術后可能會造成遲發性尿瘺，可通過術前留置輸尿管支架管（double J ureteral catheter，DJ 管）進行預防。

專家組意見：T1a 期腎腫瘤可選擇射頻消融治療，完全內生型占位腎腫瘤可通過術前留置DJ 管以預防遲發性尿瘺。

5.1.4 藥物治療 VHL 綜合征腎癌的藥物治療包括化療、靶向治療、免疫治療等，其中抗血管生成的靶向治療已經成為散發性的晚期腎癌的一線方案，而散發性腎癌和VHL 綜合征相關腎癌最重要的發病機制均是VHL 蛋白失活導致缺氧誘導因子上調、促進血管生成因子表達升高。因此，以血管生成為靶點的多激酶抑制劑（如舒尼替尼、索拉菲尼等）理論上對VHL綜合征相關腫瘤應有較好的效果。目前研究[25]認為舒尼替尼在VHL 綜合征相關腎癌中較散發性腎癌可能具有更好的效果；帕唑帕尼對VHL 綜合征相關腎癌療效確切。

專家組意見：推薦晚期VHL 綜合征相關腎癌選擇抗血管生成的靶向治療。

5.1.5 處理腎囊腫 VHL 綜合征相關腎囊腫的囊壁和囊液中均可能存在癌細胞，囊腫惡性的概率高于散發性病例，需仔細甄別并謹慎處理。術前需要依據增強CT 等對腎囊性病變進行Bosniak 分級，預測其惡性風險。對于囊實性病變、多發厚壁分隔的復雜囊腫、高密度囊腫等惡性風險較高的Bosniak ⅡF～Ⅳ級囊腫建議按照惡性腫瘤進行腎部分切除術。對于Bosniak Ⅰ級囊腫及部分體積較大、位置較深或鄰近腎蒂的Ⅱ級囊腫可以選擇進行囊腫去頂術。

專家組意見：推薦Bosniak ⅡF～Ⅳ級囊腫進行腎部分切除術，Bosniak Ⅰ級囊腫及部分體積較大、位置較深或鄰近腎蒂的Ⅱ級囊腫可以選擇囊腫去頂術。

5.2 HPRC

由于此病罕見，目前尚缺乏相關的研究資料，無相應的治療指南。腫瘤最大直徑<3 cm 的HPRC 可采取積極監測的方法，無需立即手術治療。當病變的最大直徑≥3 cm 時，需采用外科治療。盡管本病具有雙側、多病灶發病的特點，腎部分切除術仍是HPRC首選的治療方法。保護患者的腎功能、避免或延遲透析對于改善患者的預后和提高生存質量十分重要。針對TKI 及mTOR 通路的靶向藥物在轉移性Ⅰ型乳頭狀腎細胞癌中的療效差于透明細胞癌。目前用于HPRC 的靶向藥物主要針對HGF/MET 通路，可分為抗MET單抗（rilotumumab ） 、抗HGF單抗（onartuzumab）和抗MET TKIs 類藥物（amuvatinib、卡博替尼等）3 類[26-27]。

專家組意見：直徑<3 cm 的HPRC 可選擇主動監測，直徑達到≥3 cm 時在可行條件下盡量實行選擇腎部分切除術，針對HGF/MET 通路的靶向藥物是HPRC 的主要靶向治療。

5.3 HLRCC

HLRCC 與其他綜合征的腎癌不同，具有獨特的分子發病機制和更具侵襲性的生物學行為，即使原發病灶小也可發生遠處轉移。不推薦對其采用主動監測。Menko 等[2]提出優選開放性腎部分切除術，并保證手術切緣充分，同時行腹膜后淋巴結清掃術。若術前評估腎部分切除術不能達到治療效果，建議行根治性腎切除手術。對于HLRCC 患者，不推薦射頻消融和冷凍治療。目前，FH基因胚系突變引起的轉移性Ⅱ型乳頭狀腎細胞癌患者暫無標準療法。針對血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）為靶點開展的貝伐珠單抗和厄洛替尼治療晚期HLRCC 的Ⅱ期研究[28-32]正在進行。

專家共識委員會

名譽組長

季加孚 北京大學腫瘤醫院

專家組組長

解云濤 北京大學腫瘤醫院

專家組副組長

吳 鳴 北京協和醫院

丁培榮 中山大學附屬腫瘤醫院

賈淑芹 北京大學腫瘤醫院

家族遺傳性腎癌執筆專家

龔 侃 北京大學第一醫院

周靖程 北京大學第一醫院

蔡得勝 北京大學第一醫院

專家組成員

見中國腫瘤臨床2021年第48 卷第23 期

秘書組

見中國腫瘤臨床2021年第48 卷第23 期