某婦幼保健院口服片劑分劑量的現(xiàn)狀及對策分析

曾衛(wèi)強，王夏影，陳錦金，洪詩杰，龐佳麗，楊帆，3，王穗瓊，陳杰燕，董向如，3

［1.廣東醫(yī)科大學順德婦女兒童醫(yī)院（佛山市順德區(qū)婦幼保健院），廣東 佛山 528300；2.廣東藥科大學新藥研發(fā)中心/廣東省藥物新劑型重點實驗室/廣東省局部精準藥物遞藥制劑工程技術(shù)研究中心，廣東 廣州 510006；3.廣東藥科大學附屬第一醫(yī)院臨床藥學重點專科，廣東 廣州 510080；4.廣東省婦幼保健院藥學部，廣東 廣州 510010；5.廣州市花都區(qū)人民醫(yī)院，廣東廣州 510810］

兒童作為特殊群體，保障其健康成長對于全人類來說具有非常重要的意義，但目前兒童用藥遠不能滿足治療需求。由于小兒各方面的內(nèi)臟器官都沒有發(fā)育成熟，對藥物的清除率以及代謝率都比較低，如果用藥過量，很容易引發(fā)藥物中毒。據(jù)美國藥典（USP）MEDMARX 數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計結(jié)果顯示，在兒科死亡病例中，濫用、超劑量和蓄積中毒等不合理用藥占55.56%[1]。

臨床上，兒童用藥劑量是醫(yī)生根據(jù)藥品說明書中的規(guī)定，按體重、體表面積、年齡換算給兒童服用[2]。但中國市場90%的藥物都沒有兒童劑型，根據(jù)《2016年兒童用藥安全調(diào)查報告白皮書》，我國國產(chǎn)藥品總體批文中，兒童藥批文數(shù)量占比僅2.0%；從化學藥品批文來看，兒童藥批文數(shù)量占比1.0%；從中成藥品批文來看，兒童藥批文數(shù)量占比3.9%[3]。由于市售兒童藥品規(guī)格的缺乏，兒童在臨床用藥時為了得到目標劑量，分劑量是一種廣泛的做法。本研究調(diào)查了廣東醫(yī)科大學順德婦女兒童醫(yī)院的口服藥品分劑量使用現(xiàn)狀，旨在獲得分劑量最頻繁的年齡段、藥品的種類與規(guī)格等信息，在此基礎上提出解決問題的對策和建議，為改善我國兒科藥品分劑量現(xiàn)狀提供參考。

1 方法

通過調(diào)取廣東醫(yī)科大學順德婦女兒童醫(yī)院2019年整年的分劑量醫(yī)囑信息，對醫(yī)囑信息中分劑量患者年齡區(qū)間、分劑量藥品種類及使用頻次，以及分劑量頻次排前10 藥物的規(guī)格、在科室中的分布，分劑量頻次最高的藥物在臨床治療的疾病及分劑量的規(guī)格等進行統(tǒng)計分析，對醫(yī)院的藥品分劑量情況給予深入探析。

2 結(jié)果與分析

2.1 各類藥品分劑量的占比及分劑量頻次

參照中國藥品信息網(wǎng)對藥品進行分類：（1）門診部分劑量藥品共12 類166 種，分劑量頻次最高的藥品是氯雷他定片，為29 877 次（見表1）；分劑量頻次最高的藥品類別為抗過敏、抗組胺藥，達到64%（見圖1A），該類藥品為呼吸系統(tǒng)疾病輔助用藥及過敏性疾病用藥，其分劑量頻次較高與兒童呼吸系統(tǒng)疾病發(fā)生率較高有關(guān)，根據(jù)不同地區(qū)兒童醫(yī)院對疾病譜調(diào)查分析呼吸系統(tǒng)疾病一直是兒童最常見疾病，始終為疾病構(gòu)成首位[4-7]。（2）住院部分劑量藥品共13 類121 種，分劑量頻次最高的藥品為螺內(nèi)酯片，為1 241 次（見表1）；分劑量頻次最高的藥品類別為利尿藥，達到22%（見圖1B），其原因可能為利尿藥是唯一能夠充分控制心力衰竭患者液體潴留的藥物，常單用或聯(lián)用治療高血壓和心力衰竭[8]。

圖1 門診部（A）與住院部（B）分劑量藥品類別的占比Figure 1 Proportion of each category of divided-dose drugs in outpatient department（A）and inpatient department（B）

表1 門診部與住院部分劑量頻次排前10的藥品Table 1 The top 10 drugs were used in outpatient department and inpatient department of sub-dose frequency

2.2 分劑量頻次排前10的藥品情況分析

通過調(diào)取該院分劑量頻次排前10 的藥品進行統(tǒng)計分析，分劑量排前10 的藥品共需106 695 次分劑量，其中氯雷他定片、鹽酸西替利嗪分散片、富馬酸酮替芬片的年分劑量頻次達上萬次，通過國家藥品監(jiān)督管理局官網(wǎng)查詢到各藥品的市售規(guī)格，僅鹽酸異丙嗪片有3 種規(guī)格，其他藥品均只有1種。各藥品分劑量規(guī)格可達幾十種，最大分劑量規(guī)格與最小分劑量規(guī)格相差幾十倍，常用的分劑量規(guī)格為藥品規(guī)格的1/2、1/3、1/4，見表2。

表2 分劑量頻次排前10的藥品的規(guī)格統(tǒng)計Table 2 Statistics of the top ten drug specifications used in divided doses in the whole hospital

2.3 分劑量頻次排前10藥品在科室中的分布情況

將分劑量頻次排前10 的藥品在各科室的分劑量頻次按百分比統(tǒng)計（圖2）可見，除左甲狀腺素鈉、潑尼松外，其余8種藥物在兒科門診、急診科中分劑量頻次較高。分劑量頻次最高的氯雷他定片在兒科門診、急診科、兒童呼吸專科門診、耳鼻咽喉科門診中使用較多，原因是氯雷他定片應用廣泛，可快速緩解耳、鼻、咽喉、皮膚等部位的過敏癥狀。另外，鹽酸西替利嗪分散片、丙卡特羅片、馬來酸氯苯那敏片、潑尼松片在兒科呼吸科專科門診中使用率較高，因為鹽酸丙卡特羅片為呼吸科主要用藥，其他3 種藥物具有抗炎、抗過敏作用，臨床上常作為過敏性哮喘者常規(guī)治療效果不佳的輔助治療[9-10]。左甲狀腺素鈉在兒童遺傳代謝與內(nèi)分泌科和內(nèi)科中使用率較高，因左甲狀腺素鈉為激素類藥品，可用于先天性甲狀腺功能減退癥（克汀病）與兒童及成人的各種原因引起的甲狀腺功能減退癥的長期替代治療[11]。

圖2 分劑量使用頻次排前10藥品在各科室的分布情況Figure 2 Frequency of use of top ten drugs in different departments

2.4 氯雷他定分劑量片在臨床的應用情況

為更清晰地了解該院的分劑量藥品情況，對分劑量頻次最高的藥品氯雷他定片進行分析。從圖3可見，氯雷他定片在臨床上應用較廣泛，主要用于急性支氣管炎、急性上呼吸道感染、急性咽喉炎的輔助治療；同時，對一些皮膚病，如過敏性皮炎、急性蕁麻疹、皮疹也有較多應用，是不良反應最小、最安全的抗過敏藥[12]。

圖3 氯雷他定片在臨床的應用情況Figure 3 Clinical application of loratadine tablets

氯雷他定片2019年內(nèi)分劑量次數(shù)達到30 384份，且分劑量規(guī)格達到了24 種，見圖4。據(jù)調(diào)查，該藥市售片僅有10 mg一種規(guī)格，臨床常用分劑量有4種規(guī)格：1/4、1/3、1/2 和3/4，其中1/2 規(guī)格的使用最多，占總體的92.73%；其次為1/4 規(guī)格，占比為3.74%。在日常工作中，藥師常需提前制備和儲存近1 至2 個星期內(nèi)所需要的分劑量藥品，然后根據(jù)臨床醫(yī)生的處方提供相應的藥品劑量規(guī)格與數(shù)量。雖然這幾種規(guī)格可通過使用剪藥器或者磨粉來獲得，但該方式對于3 萬多次的分劑量頻次來說不僅效率低且可能會造成劑量不準確，從而影響藥物的臨床治療效果。

圖4 氯雷他定片分劑量規(guī)格的使用情況Figure 4 Use of loratadine tablets in different dosages

2.5 分劑量患者的年齡區(qū)間分布情況

對分劑量患者年齡結(jié)構(gòu)進行分類發(fā)現(xiàn)，10 周歲以下患者的藥品分劑量占比較高，見圖5。在住院部，10 周歲以下的兒童占比達到87%，其中<1 歲的兒童占比為22%，1～5 歲的兒童占比高達55%，5～10 歲的兒童占比為10%；>10 周歲的分劑量患者占比僅13%。在門診部，10 周歲以下的兒童占比達到93%，<1 歲的兒童占比為3%，1～5 歲的兒童占比高達59%，5～10 歲的兒童占比為31%；而>10 周歲的分劑量患者占比僅7%。10 周歲以下兒童分劑量占比較高的原因可能為該年齡段兒童正處于發(fā)育階段，其組織器官、內(nèi)臟功能對藥物的效應與成人均不同，對藥物的分布和吸收存在顯著差異，因此在進行藥物治療時常常需要根據(jù)體重或體表面積來確定藥物劑量。但市售藥品多為成人劑量，導致臨床“無藥可用”，需將成人藥物劑量“縮小”用于兒童[13]。

圖5 住院部（A）與門診部（B）分劑量患者年齡區(qū)間分布情況Figure 5 Age range of sub-dose patients in inpatient department（A）and outpatient department（B）

3 對策及建議

從本次調(diào)查結(jié)果可見，該院的兒童用藥存在藥品種類較多、分劑量規(guī)格較多的現(xiàn)象。據(jù)《國家藥品不良反應監(jiān)測年度報告（2020年）》的藥品不良反應/事件報告中，14 歲以下兒童占了7.7%，主要表現(xiàn)為用藥劑量大、使用兒童慎用或禁用藥物及藥物的不合理配伍[14]。現(xiàn)今兒童由于用藥劑量而出現(xiàn)嚴重不良反應的現(xiàn)象屢見不鮮，應考慮在滿足國家對公立醫(yī)院藥品集中采購中每種藥品采購的劑型原則上不超過3 種，每種劑型對應的規(guī)格原則上不超過2 種的要求下，對分劑量頻次較高的藥品增加規(guī)格[15]；另外，醫(yī)院也應積極尋求一種科學、精準、高效的分劑量方法以滿足臨床兒童疾病的治療。

國家、企業(yè)及各科研機構(gòu)為保障兒童安全用藥可以從以下兩方面來解決：一方面，在臨床用藥調(diào)劑方面加大對分劑量裝置的研究，如采用3D 打印技術(shù)實現(xiàn)臨床藥物劑量的調(diào)配。3D 打印技術(shù)在調(diào)節(jié)藥物劑量、藥物組合和生產(chǎn)方式上的靈活性，為根據(jù)患者個體需要、基因特征、性別和年齡的定制化藥物劑量提供了可能[16]。3D 打印技術(shù)還可實現(xiàn)外觀、口感等的個性化定制，尤其是在兒童用藥方面，可通過打印個性化的形狀、顏色和口味的藥片提高兒童患者的服藥依從性。當前已有3D 打印藥品分劑量應用于臨床的案例，如Alvaro等[17]運用3D打印技術(shù)生產(chǎn)具有不同口味、不同顏色、不同劑量的可咀嚼異亮氨酸打印片并應用于臨床，結(jié)果顯示3D打印組治療效果優(yōu)于臨用制劑組（稱取粉末并分散在飲料或食物中）；Zheng 等[18]運用3D 打印技術(shù)完成了螺內(nèi)酯的分劑量，并應用于臨床住院患者2萬多人次，得到藥師、護士和患者的認可。

另一方面，需要國家和政府加大對兒童藥物的研發(fā)，開發(fā)適宜兒童服用的劑型和配方。可考慮從以下5個方面進行藥物處方設計：①多顆粒制劑，由幾個離散的單元組成，如顆粒或微型顆粒，它們體積小，很容易被吞咽，并且由多單元組成，具有更高的劑量靈活性。②口腔分散片，使用時不需要水，避免吞咽，給藥靈活，通過口腔吸收提高生物利用度適宜不能吞咽的0～1 歲兒童使用。③口腔分散膜，含有聚合物基質(zhì)的可分散薄膜可以設計成在口腔中迅速分解以釋放活性成分，它們在口腔中快速崩解或溶解并具有劑量靈活性。④咀嚼片，在咀嚼的情況下可以幫助/避免吞咽，并且給藥不需要水。⑤粉末液體化溶媒配方，根據(jù)不同的藥物性質(zhì)開發(fā)適宜均勻分散的液體溶媒，劑量可靈活調(diào)整，增加服藥依從性。

4 小結(jié)

通過對該院藥品分劑量使用情況的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，由于兒童身體處于發(fā)育階段，在進行藥物治療時藥物分劑量具有普遍性，而且分劑量藥品的種類及規(guī)格較多，特別是10周歲以下的兒童。分劑量頻次較高的藥物為呼吸系統(tǒng)用藥、抗過敏抗組胺藥，這與兒童呼吸系統(tǒng)疾病發(fā)生率較高有一定關(guān)系。因此，臨床上對于分劑量片的調(diào)劑需求不容忽視，為了確保分劑量使用的安全有效，急需政府提高重視，出臺相關(guān)政策以激勵醫(yī)藥企業(yè)、高校及科研機構(gòu)加大兒童藥物與分劑量裝置的研究與開發(fā)。