黃芪活性成分抗腫瘤作用機制的研究進展

徐世一，劉秀波，陸佳欣，張占平，閻雪瑩*，馬 偉*

黃芪活性成分抗腫瘤作用機制的研究進展

徐世一1, 3，劉秀波2，陸佳欣1，張占平1，閻雪瑩1*，馬 偉1, 3*

1. 黑龍江中醫藥大學藥學院，黑龍江 哈爾濱 150040 2. 黑龍江中醫藥大學佳木斯學院，黑龍江 佳木斯 154007 3. 黑龍江中醫藥大學實驗實訓中心，黑龍江 哈爾濱 150040

惡性腫瘤的有效治療一直是現代醫學面臨的難點問題。中醫藥在惡性腫瘤治療方面的研究已經積累了較為豐厚的經驗，不同中藥的抗腫瘤機制也不盡相同。中醫認為腫瘤即為“邪”，中醫藥抗腫瘤的主要思路就是“補氣扶正”，黃芪被稱為“補氣諸藥之最”，是腫瘤方劑中的常用藥材?，F代研究也證實了黃芪具有較強的抗腫瘤作用，其抗腫瘤有效成分主要有多糖、黃酮及皂苷類等成分。除此之外，黃芪與化療藥物聯合應用可以起到增效減毒、增敏和逆轉多藥耐藥等作用。黃芪通過調節免疫功能、影響細胞周期、促進細胞凋亡與新血管生成、抑制炎癥反應和逆轉多藥耐藥性等多種途徑發揮抗腫瘤作用。黃芪多糖、芒柄花素、毛蕊異黃酮和黃芪甲苷IV等主要成分有著極大的研究與開發價值。總結近年來黃芪在抗腫瘤方面的相關研究成果，綜述了黃芪活性成分的抗腫瘤作用和分子機制，為促進黃芪資源及其活性成分的開發利用提供依據，并為抗腫瘤新藥研發提供參考。

黃芪；抗腫瘤；分子機制；黃芪多糖、芒柄花素、毛蕊異黃酮；黃芪甲苷IV

惡性腫瘤一直是困擾人類生命健康的重大疾病，腫瘤在發展過程中會充分利用腫瘤微環境和機體的細胞組織條件實現進一步的轉移和擴散，惡性腫瘤的發生和發展常伴隨著復雜的病機，如炎癥和氧化應激、微環境和細胞擾動、肥胖和環境因素等都是導致惡性腫瘤的風險因素[1]。放化療[2]和手術治療雖然可以一定程度上遏制惡性腫瘤，但是也具有誘發多藥耐藥性（multidrug resistance，MDR）、骨髓抑制[3]、心臟損傷[4]及心理障礙的風險，同時也具有較高的復發風險，因此，針對惡性腫瘤的新治療方案和新藥物的研發顯得尤為重要。

中醫藥療法在腫瘤治療中積累了豐富的經驗，隨著我國中醫藥研究的不斷發展，針對具有抗腫瘤作用的中藥、組方及其活性成分的研究已經獲得了大量的成果。中醫以扶正祛邪、攻補兼施為治則，注重兼顧標本[5]，補氣收澀類中藥及組方常用于腫瘤的治療[6-7]，其中黃芪為益氣固表的代表藥物，李時珍在《本草綱目》中稱其為“補藥之長”。經現代醫學研究表明黃芪中富含的黃芪多糖、黃酮類化合物和皂苷類化合物等活性成分可以有效抗腫瘤并抑制腫瘤的轉移和擴散，其中黃芪多糖、芒柄花素、毛蕊異黃酮、黃芪甲苷、黃芪皂苷Ⅱ和Ⅲ是近年來報道較多且具有較強抗腫瘤活性的成分。另外，黃芪與其他藥物聯合使用可以提高抗腫瘤效果或降低毒性反應，如黃芪-貝伐單抗、黃芪-阿帕替尼、黃芪-多柔比星、黃芪-莪術、黃芪- 莪術-5-氟尿嘧啶、黃芪-莪術-蚤休角、黃芪-莪術-溫郁金等。

本文通過查詢整理國內外研究文獻，對黃芪活性成分、黃芪與其他藥物聯合抗腫瘤及其分子機制進行總結，探討黃芪在抗腫瘤方面的應用規律和思路，為黃芪資源的開發利用以及抗腫瘤臨床療法的研究提供理論參考。

1 黃芪活性成分抗腫瘤作用及分子機制

1.1 黃芪多糖

黃芪多糖是黃芪干燥根提取物中的主要活性成分，經研究表明黃芪多糖具有調節炎癥級聯反應[8]、治療糖尿病及其并發癥[9]、調節免疫[10]、抗腫瘤、保肝利膽[11]等多種作用。近年來大量實驗成果證實，黃芪多糖可以通過多種機制抑制腫瘤細胞的增殖和轉移。

1.1.1 調控細胞周期、促進腫瘤細胞的早期凋亡 該機制是抗腫瘤藥物起效的重要機制。閻力君等[12]研究了黃芪多糖對結腸癌SW620細胞的作用，發現黃芪多糖可以有效促進細胞周期停滯在G2/M期，上調細胞色素C、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3（cysteine aspartase-3，Caspase-3）、Caspase-9和B淋巴細胞瘤-2相關X蛋白（B-cell lymphoma-2 associated X protein，Bax）的表達，下調pro-Caspase-9和、B淋巴細胞瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）的表達，說明黃芪多糖可以通過調節細胞周期和控制線粒體途徑誘導SW620細胞趨向早期凋亡。核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）是影響腫瘤周期和凋亡的重要轉錄因子，是一個進化高度保守且結構相關的轉錄因子家族的集體名稱，在腫瘤的分化、生長、凋亡和轉移等過程中發揮關鍵作用，Wu等[13]研究證實，黃芪多糖可以通過下調NF-κB通路抑制非小細胞肺癌A549和NCI-H358細胞的增殖，給予2個細胞株NF-κB激動劑可以減弱黃芪多糖對腫瘤細胞的抑制作用，相反給予NF-κB抑制劑可以增強黃芪多糖對腫瘤的抑制作用，充分證實了黃芪多糖與NF-κB相互作用的關聯性。

1.1.2 提高免疫功能、抑制免疫反應 炎癥及腫瘤微環境的抑制性免疫反應常伴隨和誘導腫瘤細胞的增殖和轉移，黃芪多糖可以通過提高免疫功能、抑制免疫反應[14-15]、刺激自然殺傷細胞和巨噬細胞發揮免疫作用、誘導腫瘤細胞自噬、降低局部炎癥、調節腫瘤微環境等途徑從而控制腫瘤的進一步發展。在直腸癌的增殖過程中炎性因子白細胞介素-17（interleukin-17，IL-17）及轉化生長因子β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）可以通過促進局部炎癥和腫瘤周圍血管的生成建立一個適宜腫瘤細胞增殖的微環境，因此抑制IL-17和TGF-β1的水平可以有效控制腫瘤微環境的炎癥以及新生血管的生成，從而改變腫瘤周圍環境調節性T細胞（regulatory T cell，Treg）的功能，抑制腫瘤增殖、浸潤和轉移。趙媛媛等[16]從IL-17和TGF-β1入手，通過ELISA法檢測直腸癌HCT-116移植瘤模型鼠ip黃芪多糖21 d后血清中IL-17和TGF-β1水平，結果證實黃芪多糖可以顯著降低血清IL-17和TGF-β1的水平，以達到調節腫瘤動物模型免疫微環境的作用。Elham等[17]通過宮頸癌HeLa細胞共培養人外周血單個核細胞PBMCs探究黃芪多糖對腫瘤微環境的免疫調節作用，結果發現黃芪多糖可以促進與HeLa細胞共培養的PBMCs細胞的增殖，從而顯著性降低IL-10和TGF-β的水平以調節免疫應答，達到抑制腫瘤細胞增殖的作用。Li等[18]為了證實黃芪多糖對人肝癌細胞微環境的Treg細胞功能的影響，在給予黃芪多糖后，研究組織樣本中Treg細胞的典型標記物CD4、CD25和CD127的表達，分析了翅膀狀螺旋轉錄因子（forkhead box P3，）mRNA的表達，檢測細胞上清液中IL-4、IL-10、γ干擾素（interferon-γ，IFN-γ）和氣孔細胞衍生因子- 1（stomal cell-derived factor-1，SDF-1）的含量，結果證實，黃芪多糖可以有效抑制CD4+CD25+Treg細胞，且這種抑制是通過降低腫瘤微環境中的表達來實現的，除此之外，黃芪多糖可能通過阻斷SDF-1或其受體，通過趨化因子（C-X-C基元）受體4 [chemokine (C-X-C motif) receptor 4，CXCR4]/趨化因子（C-X-C基元）配體12 [chemokine (C-X-C motif) ligand 12，CXCL12]途徑對Treg細胞遷移產生抑制作用，這說明黃芪多糖可以抑制Treg細胞的免疫抑制作用，從而抑制腫瘤的發展，提高肝癌的生存率。綜上，黃芪多糖可以通過激活抗腫瘤相關的免疫細胞，促進腫瘤微環境的厭氧代謝，恢復腫瘤微環境中細胞因子平衡從而調節免疫功能、抑制腫瘤細胞增殖[19-20]。

1.1.3 逆轉或逃逸多藥耐藥（multiple drug resistance，MDR） 在接受化療的癌癥患者中，大部分治療失敗和死亡病例都是由于MDR[21]，因此現代醫藥學研究更多地聚焦于能夠逆轉或逃逸MDR的藥物，實驗證實黃芪多糖不僅可以提高腫瘤對化療藥物的響應達到逆轉MDR的作用，同時也可以降低化療藥物引發的毒性反應[22-23]。黃芪多糖可以通過抑制TGF-β1過表達介導的上皮-間質轉化，從而抑制過表達的耐順鉑A549細胞移植瘤的增殖[24]。Song等[25]通過體外實驗證實，黃芪多糖不僅可以獨立誘導胃癌GC細胞凋亡，還可以增強阿霉素對GC細胞的促凋亡作用，這說明黃芪多糖可以一定程度起到化療增敏的作用。除此之外，對于耐藥性較高的HL-60/A細胞株，黃芪多糖可以誘導HL-60/A細胞凋亡和Caspase級聯激活，顯著性降低多藥耐藥相關蛋白（multi-drug resistant associate protein，MRP）的表達，增加胞內藥物濃度[26]。黃芪多糖還可以提高腫瘤細胞對阿帕替尼等化療藥物的敏感型，從而逃逸MDR、提高抗腫瘤作用[27-28]。

黃芪多糖抗腫瘤作用機制見表1。

表1 黃芪多糖抗腫瘤作用及機制

Bcl-xL-B淋巴細胞瘤-xL SEMA3F-臂板蛋白3F抗體 CIP1-周期蛋白依賴性激酶相互作用蛋白1 WAF1-寬型53激活因子1 FBXW7-重組F-Box和WD重復結構域蛋白7 MMP-9-基質金屬蛋白酶-9

Bcl-xL-B cell lymphoma-xL SEMA3F-semaphorin 3F CIP1-cyclin-dependent kinase interacting protein 1 WAF1- Wide-type 53-activated factor 1 FBXW7-recombinant F-Box and WD repeat domain containing protein 7 MMP-9-matrix metallopeptidase-9

1.2 黃酮類成分

近年來研究證實黃芪總黃酮單獨給藥或與順鉑聯合應用可以有效抑制肺癌細胞、肝癌細胞、紅白血病細胞和喉鱗癌細胞等腫瘤細胞的增殖和轉移[29-31]，且黃芪黃酮類成分芒柄花素（formononetin）、毛蕊異黃酮（calycosin）、毛蕊異黃酮-7β吡喃葡萄糖苷、芒柄花素-7β吡喃葡萄糖苷、華良姜素等都具有一定的抗腫瘤活性，其中芒柄花素和毛蕊異黃酮是近年來報道較多的、具有顯著抗腫瘤活性且分子機制研究較為深入的成分。

1.2.1 芒柄花素 近年來，芒柄花素的抗腫瘤活性已經得到大量研究成果證實，Jiang等[32]綜合分析了芒柄花素針對的腫瘤類型及相關通路，除此之外，最近的研究發現了更多芒柄花素抑制腫瘤的相關分子機制，本文對其進行了分類整理，如圖1所示。

HDACs-組蛋白去乙?；?ROS & JNK-活性氧介導的c-Jun N端激酶通路 HIF-1α-缺氧誘導因子1α VEGF-血管內皮生長因子 PI3K-磷脂酰肌醇3-激酶 Akt-蛋白激酶B STAT-信號傳導與轉錄激活因子 ERK1/2-細胞外調節蛋白激酶1/2 MAPK-絲裂原活化蛋白激酶 JAK-兩面神激酶 p-ERK-磷酸化激活的細胞外調節蛋白激酶 CDK4-細胞周期蛋白依賴性激酶4 p-GS3Kβ-磷酸化葡萄糖合成激酶3β抗體 CYP1A1-細胞色素P4501A1 P70S6K-磷酸化70S6激酶 P90RSK-磷酸化90RS激酶

芒柄花素可以通過多種途徑影響細胞周期和促進腫瘤細胞凋亡。Park等[33]研究了芒柄花素針對卵巢癌ES2和OV90細胞的毒理作用和機制，研究結果表明芒柄花素可以通過阻滯細胞周期在G0/G1期促進卵巢癌細胞的凋亡，涉及的相關機制包括ERK1/2、P90RSK、Akt、P70S6K蛋白和核糖體蛋白S6的磷酸化降低，以及ES2和OV90細胞中p38蛋白的磷酸化增加，該研究成果還證實了芒柄花素可作用于卵巢癌細胞線粒體，使其膜電位喪失從而抑制活性氧的產生，同時芒柄花素聯合藥理抑制劑（LY294002或U0126）可以協同抑制2種乳腺癌細胞的增殖，使抗腫瘤作用增強。Huang等[34]探究了芒柄花素對雄激素非依賴性前列腺癌的促凋亡作用是否與胰島素樣生長因子-1（insulin-like growth factor，IGF-1）/ IGF-1受體（IGF-1R）信號通路相關，結果證實，當芒柄花素的濃度大于12.5 μmol/L時對PC-3細胞具有顯著性的抑制作用，并且其對Bax的上調作用和對pIGF-1R蛋白的下調作用呈劑量相關性，這說明芒柄花素可以通過抑制IGF-1與IGF-1R的結合最終導致對腫瘤細胞的增殖抑制。Li等[35]從細胞周期阻滯機制方向入手探究芒柄花素抑制前列腺癌PC-3細胞的機制，結果表明芒柄花素可以導致PC-3細胞周期顯著性停滯于G1期，并使其Akt磷酸化的水平降低，芒柄花素以劑量相關性的方式顯著性下調細胞周期蛋白D1和CDK4的表達水平，最終抑制PC-3細胞的增殖。

芒柄花素可以調節腫瘤微環境，抑制腫瘤新生血管和轉移。Zhang等[36]通過宮頸癌裸鼠模型研究芒柄花素的體內抑瘤效果以及對腫瘤組織中HIF-1α和VEGF蛋白質和mRNA表達的影響，在體內實驗過程中發現順鉑組抑瘤率為56.24%，芒柄花素組抑瘤率為50.17%，但是順鉑組鼠出現了明顯的食欲下降和情緒低落不良反應，而芒柄花素組鼠生存狀態良好，并且芒柄花素組與陽性對照組相比腫瘤組織中HIF-1α和VEGF的蛋白質和mRNA表達水平顯著降低（＜0.05），這項結果證實芒柄花素可能通過抑制HIF-1α和VEGF的表達，降低缺氧的腫瘤微環境中細胞氧的穩定性和耐缺氧能力，并且抑制腫瘤血管新生，從而達到抑制宮頸癌的作用，抑制效果雖較弱于順鉑，但是模型鼠不良反應小。

芒柄花素可以通過調控腫瘤標志基因，從而抑制腫瘤發展和轉移。Wang等[37]通過體內實驗證明芒柄花素可以有效抑制胃癌SGC-7901和MGC-803細胞系的生長和轉移，顯著上調標志性癌基因的表達，同時Wu等[38]發現芒柄花素可以通過調節介導的人第10號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源基因（phosphatase and tensin homologue deleted on chromosome ten，PTEN）/Akt通路抑制人膀胱癌細胞的增殖和轉移，類似針對和這類腫瘤標志基因的研究近年來逐漸增多，這類分子機制研究的開展對促進抗腫瘤藥物的發現、藥效學監控以及抗腫瘤機制的研究具有重要的意義。

芒柄花素也是一種優良的MDR逆轉劑。Li等[39]研究表明，芒柄花素可以通過抑制使其下游靶點哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）恢復至親代水平，從而抑制紫杉醇耐藥的MDAMB-231細胞自噬，達到逆轉MDR抑制乳腺癌增殖的作用，因此芒柄花素與紫杉醇聯合抗乳腺癌可以減少耐藥導致的化療失敗，且該項實驗證實聯合治療組抗腫瘤作用更為顯著。除了與紫杉醇聯用外，芒柄花素還可以與表柔比星聯用提高對宮頸癌HeLa細胞的抑制作用，其機制是通過增加活性氧的水平，降低MDR相關基因和的表達水平實現的，同時芒柄花素激活了線粒體和死亡受體凋亡途徑，增強了表柔比星對HeLa細胞的抑制作用[40]。

1.2.2 毛蕊異黃酮 毛蕊異黃酮對乳腺癌、直腸癌、宮頸癌、甲狀腺癌以及肝癌等多種惡性腫瘤均有較強的抑制作用，如圖2所示。本文對毛蕊異黃酮針對的腫瘤及相關通路進行了整理，結果發現毛蕊異黃酮發揮抗腫瘤作用通路涉及細胞凋亡、細胞周期、自噬、免疫以及炎癥等多個方面。

毛蕊異黃酮針對眾多女性高發腫瘤均表現出了顯著的抑制效果，如毛蕊異黃酮可以通過促進轉錄因子TFEB核轉位細胞自噬途徑抑制甲狀腺癌TPC-1細胞增殖，且這種抑制作用呈現明顯的劑量相關性[41]。Tian等[42]通過研究發現毛蕊異黃酮可通過miR-375-ERα反饋環失活介導雌激素受體陽性ER+（MCF-7和T47D）乳腺癌細胞增殖受到抑制；lncRNAs微陣列結果證實毛蕊異黃酮可以通過上調長鏈非編碼RNA（lncRNA）WDR7-7的表達抑制雌激素受體陰性ER?（MDA-MB-468和SKBR3）和ER+（MCF-7和T47D）乳腺癌細胞增殖，除此之外，毛蕊異黃酮還上調了TTC21B-AS1和CTA-384D8這2種lncRNA的表達，但是WDR7-7的平均增長率最高，WDR7-7是G蛋白偶聯雌激素受體30（G protein conjugated estrogen receptor 30，GPR30）的靶點，GPR30可以被雌激素激活在雌激素相關腫瘤如乳腺癌、宮頸癌和卵巢癌等惡性腫瘤的發生發展中發揮重要作用，在ER?和ER+乳腺癌中WDR7-7和GPR30均呈現負相關，因此WDR7-7和GPR30可能與傳統的雌激素受體共同發揮作用參與毛蕊異黃酮抑制乳腺癌腫瘤的過程。Zhang等[43]發現毛蕊異黃酮可以顯著性上調宮頸癌細胞的腫瘤抑制因子并增加乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）的釋放，敲除基因可以顯著逆轉毛蕊異黃酮對宮頸癌細胞的抑制作用，因此基因有可能成為毛蕊異黃酮治療宮頸癌療效判斷的重要標志物。

在眾多關于毛蕊異黃酮抗腫瘤作用的探討中，Zhang等[44]提出了毛蕊異黃酮在胰腺癌的發生發展中存在雙重作用的理論，實驗結果表明一方面毛蕊異黃酮可以通過調節p21寬型53激活因子1（wide- type 53-activated factor 1，Waf1）/周期蛋白依賴性激酶相互作用蛋白1（cyclin-dependent kinase interacting protein 1，Cip1）通路促進細胞周期停滯，以及誘導Caspase依賴性凋亡達到抑制MIA PaCa-2細胞增殖的效果，另一方面毛蕊異黃酮可導致Ras效應蛋白（Ras effector protein，Raf）/絲裂原活化蛋白（mitogen-activated protein，MEK）/細胞外調節蛋白激酶（extracellular signal- regulated kinase，ERK）通路的激活并促進腫瘤微環境中M2腫瘤相關巨噬細胞的極化，這反而會使其具備促進腫瘤細胞轉移和侵襲的潛能，這種雙重作用與毛蕊異黃酮上調TGF-β1的表達有關，因為在胰腺癌的發展過程中TGF-β1可以作為腫瘤抑制因子和腫瘤啟動子發揮雙重作用。

FOXP3-叉頭框蛋白P3 PARP-聚ADP核糖聚合酶 BATF2-堿性亮氨酸拉鏈轉錄因子ATF樣2 SMAD2/3-重組人SMAD家族成員2和3 SLUG-上皮細胞-間質轉化過程中的調控因子 EWSAT1-Ewing肉瘤相關轉錄物1的lncRNA Erβ-雌激素β受體 DARPP-32-多巴胺和cAMP調節的磷蛋白 HOTAIR/P-HOX轉錄反義RNA Rab27B-RAS癌基因家族成員 SIRT1-NAD-依賴性去乙酰化酶 Bad-Bcl-2細胞死亡相關啟動子

毛蕊異黃酮還可通過調節腫瘤相關基因的表達，發揮抑制細胞活力、促進凋亡并降低轉移能力的作用。Tan等[45]通過人骨肉瘤樣本及動物實驗研究，發現毛蕊異黃酮可以通過上調Caspase-3和腫瘤蛋白53（tumor Protein p53，TP53）的表達，下調X連鎖凋亡抑制蛋白（X-linked inhibtor of apoptosis protein，XIAP）的表達從而抑制骨肉瘤的發展和轉移，Caspase-3是經典的細胞死亡蛋白酶，一旦受到抑制會導致細胞增殖、轉移和侵襲能力增強，TP53參與了細胞生長、存活、DNA穩定性和細胞保護的相關調節過程，而XIAP的表達缺陷是導致多種惡性腫瘤的原因之一，因此毛蕊異黃酮可以通過控制多個腫瘤相關蛋白的表達抑制骨肉瘤的增殖和轉移。

1.3 黃芪皂苷類成分

黃芪甲苷IV[46-47]、黃芪皂苷Ⅱ和III是黃芪皂苷類成分中已被證實的抗腫瘤有效成分。黃芪皂苷類成分發揮抗腫瘤作用的路徑包括誘導凋亡、調控細胞周期、逆轉MDR和調控免疫等。

在調控細胞周期、逆轉和逃逸MDR方面，Zheng等[48]研究了黃芪甲苷IV提高乳腺癌對紫杉醇敏感性方面的作用效果和分子機制，實驗結果表明黃芪甲苷IV可以提高MCF-7和MDA-MB-231細胞以及非腫瘤乳腺上皮細胞系MCF-10A對紫杉醇的敏感性，使其促細胞凋亡和阻滯G2/M細胞期作用增強，同時黃芪甲苷IV可以通過抑制小窩蛋白-1（caveolin-1，CAV-1）觸發內皮型一氧化氮合酶（recombinant endothelial NOS，eNOS）/NO/過氧亞硝基陰離子（ONOO?）途徑，導致腫瘤細胞發生嚴重的氧化損傷，同時其還可以提高細胞對紫杉醇的敏感性。G2/M期是細胞周期一個關鍵的過渡點，該細胞周期的阻滯提示腫瘤細胞DNA可能受損無法進入下一個周期，而CAV-1是一種應激相關的腫瘤靶點，已經證實其與化療耐藥性密切相關，因此，黃芪甲苷IV可以通過阻滯細胞周期和逃逸耐藥達到抑制腫瘤的作用，CAV-1也可以作為黃芪甲苷IV相關抗腫瘤制劑設計的參考靶點之一。王曉玲等[46]研究了黃芪甲苷IV對小鼠淋巴細胞白血病順鉑耐藥細胞株L1210/DDP的作用效果和分子機制，細胞抑制實驗結果證實聯合黃芪甲苷IV可以顯著提高腫瘤增殖抑制率，由8.83%升高至16.74%，且活性氧水平呈下降趨勢，還可以阻滯細胞在S期和G2/M期，機制研究結果證實黃芪甲苷IV是通過調節p62-核因子紅細胞樣2相關因子2（NF-E2-related factor 2，Nrf2）通路相關基因，降低了L1210/DDP細胞的氧自由基水平，從而提高其對順鉑的敏感性。岳貴娟等[49]通過轉錄組學技術證實了黃芪甲苷可以通過調控Wnt和MAPK信號通路逆轉阿霉素耐藥。

在調節免疫方面，黃芪皂苷類成分已被證實可以有效調節免疫應答、抑制免疫逃避及誘導巨噬細胞極化，吲哚胺2,3-雙加氧酶（recombinant indoleamine-2,3-dioxygenase，IDO）誘導的非小細胞肺癌免疫耐受可被黃芪甲苷IV逆轉，黃芪甲苷IV可以通過抑制IDO從而抑制Tregs細胞的表達活性，提高細胞毒性T淋巴細胞活性，調節受損的T淋巴細胞功能，影響非小細胞肺癌的免疫逃逸[50]。研究證實[51]黃芪甲苷也具有增強免疫應答、抑制肺癌細胞增殖和轉移的功能，其途徑是通過抑制免疫球蛋白樣轉錄子4（immunoglobulin like transcript，ILT4）-PI3K/Akt-B7-H3通路的表達，同時黃芪甲苷可以通過誘導M1型巨噬細胞極化啟動免疫應答從而抑制腫瘤細胞增殖[52]。王敏等[53]建立了H22荷瘤小鼠模型用以評價黃芪皂苷II對脾淋巴細胞Th1細胞相關因子的轉錄水平以及對Th1和Tregs細胞增殖的影響，實驗結果表明黃芪皂苷II可以促進Th1細胞因子釋放，激活核轉錄因子，增強抗腫瘤的免疫反應，從而抑制模型小鼠體內肝癌H22細胞的增殖。Chen等[54]研究證實，黃芪皂苷III可以通過刺激系統免疫調節自然殺傷細胞來抑制結腸癌的發展。黃芪皂苷類成分針對不同腫瘤的作用機制通路，具有深入研究的價值，且明確機制將有利于促進黃芪皂苷類成分的臨床應用，為抗腫瘤治療提供新思路。

黃芪皂苷類成分抗腫瘤作用機制見表2。

表2 黃芪皂苷類成分抗腫瘤作用及機制

BAMB-骨形態發生蛋白及激活素胞膜綁定抑制因子 GPC-4-磷脂酰肌醇蛋白聚糖-4 VEGFR3-血管內皮生長因子受體3 NKG2D-NK細胞的活化型受體 Fas-TNF受體超族成員6 AMPK-腺苷酸活化蛋白激酶 B7-H3-免疫調節蛋白基因

BAMBI-bone morphogenetic protein and activin membrane-bound inhibitor GPC-4-recombinant mouse glypican-4 VEGFR3-vascular endothelial growth factor receptor 3 NKG2D-natural killer group 2 member D Fas-TNF receptor superfamily member 6 AMPK-adenosine monophosphate activated protein kinase B7-H3-B7 homolog 3

2 黃芪與其他藥物聯合應用抗腫瘤

2.1 黃芪聯合化療方案抗腫瘤

多項研究表明黃芪或其有效成分與化療藥物聯合應用在抗腫瘤治療過程中可以發揮增效減毒的作用。紫杉醇在抗腫瘤治療過程中有效劑量較高、毒性較大，為了提高其抗腫瘤作用，降低不良反應，研究人員將黃芪甲苷IV與紫杉醇聯用，研究表明二者通過調節STAT3-NF-κB途徑提高了對胃癌細胞的抑制作用，抑制該通路還可以降低腫瘤細胞對順鉑的耐藥性[55]。Qu等[56]研究證實了黃芪甲苷IV可以提高HepG2細胞和H22荷瘤小鼠對順鉑的敏感性，抑制MDR相關蛋白MRP2的表達，除此之外，黃芪甲苷IV與順鉑聯用還可以降低順鉑造成的肝腎損傷[57]。張之蕙等[58]為了證實黃芪可以緩解貝伐單抗、奧沙利鉑和卡培他濱聯合方案在轉移性結腸癌治療過程中產生的不良反應，以2017—2021年收治的70例轉移性結腸癌患者為研究對象，探究黃芪與貝伐單抗聯合療法對老年轉移性結腸癌的臨床治療效果及對腫瘤標志物的影響，70例患者隨機數字法分為對照組（貝伐單抗聯合療法）和治療組（黃芪顆粒＋貝伐單抗聯合療法），結果表明黃芪顆粒可改善貝伐單抗聯合療法產生的胃腸道不適和免疫功能受損，且治療組下調血清基質金屬蛋白酶抑制劑-1（tissue inhibitor of metalloproteinase-1，TIMP-1）、MMP-7和p53抗體的表達較對照組顯著增強。為了證實黃芪多糖可以減輕紫杉醇導致的免疫損傷，Bao等[59]分別進行了體內外研究，在接種乳腺癌細胞（4T1）的BALB/c小鼠模型和共培養細胞模型中驗證該假設，體外實驗證實黃芪多糖可以抑制紫杉醇對小鼠單核巨噬細胞RAW 264.7的毒性和細胞周期抑制作用，黃芪多糖可以逆轉紫杉醇誘導的磷酸化組蛋白（phospho-histone H2A，P-H2A）、PARP、細胞周期檢測點激酶1（checkpoint kinase 1，Chk1）、p53和p21的蛋白水平上調，以及Bcl-xL和髓樣細胞白血病-1（myeloid cell leukemin-1，Mcl-1）蛋白水平下調，但是不影響紫杉醇對4T1細胞的抑制作用，這說明黃芪多糖可以選擇性影響紫杉醇對免疫細胞的作用，同時體內研究結果發現黃芪多糖聯合紫杉醇可以有效延長模型鼠的生存時間。黃芪多糖還可與阿帕替尼配伍通過抑制MMP-9及p-Akt蛋白表達增強抗腫瘤作用[60]，黃芪、黃芪甲苷、黃芪多糖與多柔比星配伍可緩解心臟毒性[61]、逆轉MDR[62]、提高抗腫瘤效果。上述實驗結果說明，黃芪及其抗腫瘤成分與化療藥物聯合療法在基礎研究和臨床觀察中都表現出了一定的優勢，但是其增效減毒的機制還需繼續挖掘。

2.2 黃芪與其他中藥配伍抗腫瘤

總結近年來黃芪抗腫瘤的配伍規律，筆者發現其主要思路是通過活血化瘀、補中益氣。除此之外，中藥配伍療法還兼顧調節免疫、抗炎性反應等多個方面，其中報道較多的黃芪與莪術配伍可有效抑制結腸癌轉移和增殖，黃芪-莪術配伍可補氣破瘀、扶正祛邪、利水消積，黃芪-莪術、黃芪-莪術-重樓[63]配伍均可以抑制結腸癌組織的生長，主要機制是通過降低血管內皮通透性抑制結腸癌轉移、調節SDF-1/CXCR4/NF-κB信號通路相關蛋白表達等途徑，但是抑制效果較5-氟尿嘧啶弱[64-65]。為提高抗腫瘤效果，研究人員將中藥組方與5-氟尿嘧啶組合，探究其抗腫瘤效果和機制，梁立等[66]建立了CT26.WT原位移植瘤小鼠模型，證實黃芪-莪術與5-氟尿嘧啶聯合可能通過下調CXCL10/CXCR3軸、趨化因子配體L3（chemokine ligand 3，CCL3）/趨化因子C-C-基元受體5（recombinant chemokine C-C-motif receptor 5，CCR5）軸的表達增強抗結腸癌的功效，但是藥物最佳配比仍需進一步探究。郭文暉等[67]研究發現黃芪-莪術聯合5-氟尿嘧啶在異位移植瘤小鼠模型體內表現出了較單獨使用化療藥物更加優良的抗腫瘤效果，而且5-氟尿嘧啶聯合高劑量黃芪-莪術組的平均瘤質量下降最明顯，機制研究結果表明聯合療法可以促進細胞凋亡、調節腫瘤微環境免疫抑制、抑制上皮間質轉化和炎癥因子，使模型小鼠脾組織中CD4+IL-17+細胞比例下降，CD4+Foxp3+細胞比例升高，維持體內Th17/Treg的動態平衡。除此之外，黃芪-莪術-蚤休角[68]組方配伍對結腸癌的抑制作用也在動物模型中證實。但是基于實驗結果不難發現，在結腸癌的治療過程中，中藥的效果較弱于化療藥物，因此，中藥與化療藥物聯合療法是值得深入研究的。

黃芪-當歸在中藥組方中較為常見且具有較高的抗腫瘤應用價值，Wu等[69]研究了黃芪-當歸配伍對肺癌的抑制作用，通過雄性轉基因C57BL/6小鼠和CAnN.Cg-Foxn1nu裸鼠的Lewis肺癌模型，考察口服不同劑量組合的黃芪和當歸水提物對肺癌的抑制作用，并研究其可能的分子機制，發現黃芪、當歸在單獨作用于肺癌LLC細胞時即使質量濃度高于100 mg/mL其細胞抑制率依然低于50%，但是黃芪＋當歸可以有效提高LPS誘導的RAW264.7細胞的吞噬作用，作用效果在黃芪-當歸比例為5∶1時達到平臺水平。在體內實驗中發現黃芪＋當歸對C57/BL6小鼠模型具有更強的抗氧化和抗炎作用，可以通過調節T細胞免疫達到抑制腫瘤相關的炎癥和氧化反應，中藥聯合應用還可下調腫瘤微環境中NF-κΒ、STAT3、HIF-1α和VEGF的表達，且這些結果并未在CAnN.Cg-Foxn1nu裸鼠模型中體現，這說明雖然黃芪＋當歸抗腫瘤效果并不理想，但是可以其抗炎和調節免疫微環境的作用在抗腫瘤輔助治療中發揮關鍵作用。除以上配伍組方外，黃芪-白術[70]和黃芪-白花蛇舌草[71]也被證實具有一定的抗腫瘤效果。

以上研究說明黃芪與其他中藥的配伍以及聯合化療藥物可以更大程度發揮抗腫瘤作用，但是組方的劑量、配伍的中藥選擇、起效的機制和對各種類型腫瘤的作用特點等相關研究工作還需繼續開展。

3 結語和展望

總結大量研究結果發現，黃芪作為補中益氣的常用藥材，其主要活性成分黃芪多糖、皂苷類和黃酮類化合物可以有效抑制胃癌、肝癌、結腸癌、肺癌等多種惡性腫瘤。黃芪及其聯合療法的抗腫瘤機制主要包括：①誘導腫瘤細胞早期凋亡；②阻滯細胞周期；③調節機體及腫瘤微環境的免疫系統；④抑制腫瘤細胞轉移及血管新生；⑤逆轉MDR、提高腫瘤組織對化療藥物的敏感型；⑥誘導腫瘤細胞自噬等。隨著黃芪抗腫瘤的分子機制不斷被揭示，中藥的多靶點、多環節和多層次的起效機制特點也逐漸顯現。但是在黃芪及其成分抗腫瘤研究中，除了分子機制研究外，針對其基因標志物的相關研究仍然需要深入開展，這對療效監測以及靶向制劑的研發工作具有重要的意義。

同時，筆者也認為黃芪及其活性成分作為化療增敏劑與化療藥物聯合應用是黃芪抗腫瘤研究的關鍵切入點，藥物聯合治療方案可以從多個通路發揮增效減毒、逆轉MDR以及調節免疫微環境的作用，但是要想發揮更佳的效果，聯合療法中黃芪與其他藥物的配比需要深入探索，聯合配比可能會因為腫瘤類別的不同而有所差別，那么在給藥方案的差異化設計上則需要豐富的隨機臨床試驗結果作為支撐?？傮w來說，黃芪在抗腫瘤領域發揮的作用需大量的科研結論作為理論依據和指導，因此繼續深入開展黃芪及其成分抗腫瘤活性的相關研究對促進黃芪資源的開發利用、抗腫瘤新藥的研發以及臨床用藥具有重要的指導意義。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress on antitumor mechanism of active components in

XU Shi-yi1, 3, LIU Xiu-bo2, LU Jia-xin1, ZHANG Zhan-ping1, YAN Xue-ying1, MA Wei1, 3

1. School of Pharmacy, Heilongjiang University of Chinese Medicine, Harbin 150040, China 2. Jiamusi College, Heilongjiang University of Chinese Medicine, Jiamusi 154007, China 3. Experimental Training Center, Heilongjiang University of Chinese Medicine, Harbin 150040, China

The effective treatment of malignant tumor has always been a dilemma faced by modern medicine. The research of traditional Chinese medicine (TCM) has accumulated rich experience in the treatment of malignant tumors, and the antitumor mechanisms of different TCM are not the same. Chinese medicine believes that tumor is “evil”. The main idea of TCM for antitumor is “tonifyingand strengthening the body resistance”. Huangqi (), a TCM, is known as “the most important medicine for tonifying”. It is a commonly used Chinese traditional medicinal material in tumor prescriptions. Clinical experience has proved thathas strong antitumor effect, of which antitumor effective components mainly include polysaccharides, flavonoids and saponins. In addition, the combined application of astragalus and chemotherapy drugs can increase the efficacy, reduce the toxicity, increase the sensitivity and reverse the multidrug resistance.plays an antitumor role by regulating immune function, affecting cell cycle, promoting apoptosis and neovascularization, inhibiting inflammation response and reversing multi-drug resistance.polysaccharide, formononetin, calycosin, astragaloside IV and other major components have great research and development value. This paper summarizes the relevant research results ofin antitumor in recent years, including the antitumor effect and molecular mechanism of the active components in, which provides a basis for promoting the development and utilization ofresources and their active components, and provides a reference for the research and development of new antitumor drugs.

; antitumor; molecular mechanism;polysaccharides; formononetin; calycosin; astragaloside

R285

A

0253 - 2670(2022)23 - 7613- 11

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.23.033

2022-07-23

國家自然科學基金面上項目（821713927）；中央支持地方高校改革發展資金人才培養高水平項目（ZYRCB2021008）；黑龍江中醫藥大學中藥健康相關產品研發及產業化專項（2019BJP06）；黑龍江省中醫藥經典普及化研究專項課題：黑龍江黃芪道地性研究（ZYW2022-071）

徐世一（1992—），女，在讀博士，從事中藥資源學與藥用植物生物工程研究。E-mail: 994010246@qq.com

通信作者：閻雪瑩（1971—），女，教授，博士，從事中藥抗腫瘤緩控釋制劑研究。E-mail: 15159267@qq.com

馬 偉（1969—），女，研究員，博士，從事中藥資源學與藥用植物生物工程研究。E-mail: 88788891@qq.com

[責任編輯 潘明佳]