GLP-1受體激動劑對糖尿病腎病腎臟保護作用的研究進展

黃亞楠

皖南醫學院第二附屬醫院內分泌科，安徽蕪湖241000

糖尿病腎病（diabetic kidney disease，DKD）是糖尿病最常見的微血管并發癥之一，近些年患病率逐漸升高，已然成為尿毒癥的首位發病原因。在尿毒癥期患者需要通過血液透析治療來維持生命，這嚴重影響患者的生存質量。隨著糖尿病腎病的發病率提升，同時糖尿病腎病發病機制復雜，治療困難，所以越來越多的學者關注于糖尿病腎病的防治，希望延緩病情發展，使患者獲益。目前通過傳統的藥物治療效果有限，因此，探索早期糖尿病腎病的其他治療手段很重要。GLP-1是一類新型降糖藥物，它主要通過刺激胰島素分泌、延緩胃排空、抑制食欲等發揮良好的降糖作用，此外還可以減輕體質量，控制血壓，保護心腎功能。GLP-1受體激動劑對腎臟的益處可能歸因于對心血管危險因素的有利影響，本文將從以下幾個方面進行概述。

1 血糖控制

胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1,GLP-1）是一種腸道激素，由腸道L細胞分泌，具有增加進食后胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌的特性，在維持血糖穩態方面起著重要作用，GLP-1受體激動劑通過刺激GLP-1受體，以葡萄糖依賴的方式增加胰島素分泌，抑制胰高血糖素釋放，從而改善患者的血糖，而且與胰島素和胰島素促泌素不同，發生低血糖的風險小[1]。研究表明在2型糖尿病患者的隨機對照試驗中，在降低糖化血紅蛋白方面，單藥或附加GLP-1RAs治療明顯比安慰劑更有效，GLP-1受體激動劑也與其他血糖控制指標相關，如空腹血糖及餐后2 h血糖水平，在個體隨機對照試驗中，使用GLP-1受體激動劑治療后達到糖化血紅蛋白小于7%目標的患者比例高于安慰劑，而與其他口服降糖藥物相似[2]。

在一項GLP-1受體激動劑與安慰劑的隨機對照試驗的薈萃分析研究中，可見與安慰劑相比，度拉糖肽、艾塞那肽、利拉魯肽和利司那肽改善了糖化血紅蛋白和空腹血糖水平[3]，國內研究納入早期糖尿病腎病患者60例，觀察組在對照組的基礎上加用度拉糖肽周制劑，療程12周，結果兩組治療后血糖、糖化血紅蛋白低于治療前，并且觀察組治療后明顯低于對照組[4]。眾多研究表明，GLP-1受體激動劑可改善患者的血糖水平，在臨床上國內許多研究已得到驗證，其低血糖風險小，安全有效，臨床應用前景可觀。

2 血壓控制

糖尿病腎病與血流動力學改變、血壓升高密切相關，2型糖尿病常合并高血壓，相關研究充分證明高血壓的存在是一個主要的可能誘發或加劇糖尿病并發癥進展的潛在危險因素[5-6]，另外，糖尿病患者高血壓與動脈粥樣硬化相關，能顯著增加卒中和心肌梗死的風險，所以對于糖尿病高血壓的管理至關重要。研究發現血管內皮細胞在心血管功能穩態和血壓穩態中起著重要的作用[7-8]。

研究顯示，GLP-受體活化可通過維持內皮屏障功能，減輕脂多糖誘導的小鼠急性肺損傷[9]，L Liu等[7]報道GLP-1s受體激動劑通過促進一氧化氮釋放和抑制氧化應激來改善內皮細胞功能和調節血管收縮，另一方面，Helmst?dter J等[8]研究利拉魯肽的作用機制，發現其減少了白細胞在內皮細胞上的滾動和髓系細胞向血管壁的浸潤，因此，利拉魯肽可以預防血管氧化應激。因此，改善內皮功能可能是GLP-1激動劑調節血壓的一種途徑。

有研究匯總了最近的CV結局試驗(CVOTs)，結果顯示GLP-1 RA對血壓造成影響，這類藥物可通過影響動脈粥樣硬化過程和/或血流動力學狀態來改變心臟功能。已發表的GLP1-RA CVOTs的結果顯示除了對血糖和體質量的主要影響外，對血壓也有積極的影響[9-10]。也有研究匯總了7個隨機對照試驗的數據，結果顯示與安慰劑相比，GLP-1受體激動劑治療組24 h收縮壓、舒張壓無顯著降低，得出結論GLP-1RAs治療不影響2型糖尿病患者的收縮期或舒張期動態血壓[11]，GLP-1受體激動劑對血壓的影響還需要進一步的證據。

3 減輕體質量

隨著人們生活水平的提高，超重/肥胖人群的比例也逐步上升，并且超重/肥胖是目前2型糖尿病患者發病率升高的主要危險因素，肥胖癥已然是21世紀的主要健康負擔之一，已達到流行病的程度。同時它極大地增加了T2DM、脂肪肝、高血壓、動脈硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease,ASCVD）的發病風險，所以減重對超重/肥胖合并2型糖尿病患者來說迫在眉睫，是這些人群的關鍵干預措施，當飲食和生活方式的改變不能改善血糖控制時，需要進行藥物干預。很多研究綜述顯示GLP-1受體激動劑可導致肥胖或超重的2型糖尿病患者體質量減輕[12]。

有研究通過匯總包括226 361例患者在內的469項試驗，結果顯示GLP-1受體激動劑可使2型糖尿病患者體質量平均下降1.45 kg[13]。國外一項為期56周的研究將司美格魯肽與西格列汀相比較，結果顯示采用司美格魯肽（0.5 mg，1 mg）患者的HbA1c（-1.3%和-1.6%比-0.5%，P＜0.001）和體質量（-4.3 kg和-6.1 kg比1.9 kg）均顯著降低[14]。一項納入576例2型糖尿病和中重度腎臟病患者的研究中，分別予以1.5 mg度拉糖肽、0.75 mg度拉糖肽、甘精胰島素，52周后，3組的糖化血紅蛋白水平較基線下降比例無明顯差異，然而，度拉糖肽可較好地減輕體質量，低血糖發生率更低[15]。也有研究顯示，GLP-1受體激動劑也與腰圍下降有關，與安慰劑組、噻唑烷二酮組和胰島素組相比，GLP-RAs組的腰圍下降幅度更大[16]。國內有研究納入了65例超重/肥胖合并2型糖尿病的患者，所有患者在原來治療的基礎之上加用利拉魯肽，治療療程26周，最終結果顯示療程結束后，體質指數較前有明顯下降，并且與治療前相比，利拉魯肽可明顯減少患者內臟脂肪面積[17]。目前2型糖尿病合并肥胖的人群越來越多，GLP-1受體激動劑作為具有減重作用的降糖藥物，未來前景客觀。

4 減少尿蛋白

糖尿病腎病可分為5期，在前兩期，大多數患者尿蛋白排泄率基本正常，達糖尿病腎病三期即早期糖尿病腎病期，可出現微量白蛋白尿，隨著疾病進展，腎小球病變加重，尿蛋白逐漸增加，此時患者可出現水腫、高血壓、內分泌代謝紊亂，最終發展為腎功能減退、尿毒癥。所以對于早期糖尿病腎病患者來說，減少尿蛋白是延緩腎病進展的重要措施。近年來SGLT-2抑制劑的研究證實，其可減少尿蛋白，也有很多關于GLP-1受體激動劑對尿蛋白、腎小球濾過率的研究。一項關于度拉糖肽的腎效應和安全性的綜合分析中納入了6 005例患者，其中4.4%的患者有持續腎小球濾過率小于60 mL/(min·1.73 m2)，3.0%有持續大量白蛋白尿，7.1%腎小球濾過率小于60 mL/(min/1.73 m2)和/或大量白蛋白尿，治療26周后，與安慰組相比度拉糖肽可大大降低尿蛋白/尿肌酐[18]，另外另一項研究中發現度拉糖肽可升高腎小球濾過率，1.5 mg度拉糖肽[34.0 mL/(min·1.73 m2)]、0.75 mg度拉糖肽[33.8 mL/(min·1.73 m2)]、甘精胰島素[31.3 mL/(min·1.73 m2)]，并能減少尿蛋白（度拉糖肽1.5 mg，22.5%；度拉糖肽0.75 mg，20.1%；甘精胰島素，13.0%)，表明度拉糖肽具有潛在的腎臟獲益[15]。國內有研究利拉魯肽治療糖尿病腎病的療效，研究納入100例糖尿病腎病患者，一半分為對照組，一半分為觀察組，觀察組給予利拉魯肽治療，初始使用劑量為0.6 mg，連續皮下注射1周后增加至1.2 mg，對照組給與甘精胰島素睡前皮下注射，兩組療程共兩個月，最后結果顯示治療后兩組的尿蛋白肌酐比值均較治療前下降，并且觀察組尿蛋白肌酐比值較對照組低，差異有統計學意義（P＜0.05）[19]。國內眾多其他研究顯示GLP-1受體激動劑可減少糖尿病腎病患者尿蛋白水平[20-22]。

5 結語

糖尿病發病率呈快速增長趨勢，并且逐漸呈現年輕化趨勢，糖尿病并發癥是致死致殘的主要原因，嚴重影響患者的生存壽命和生活質量。2型糖尿病的治療目標不僅是降低高血糖，更需要延遲并發癥的發生和進展，從而提高患者生存質量。GLP-1受體激動劑作為明顯降糖藥物，是近年研究的熱點，它不僅降糖效果明顯，同時還有心血管及腎臟獲益作用，未來很可能成為糖尿病合并心腎疾病患者的首選降糖藥物。它是一種相對安全的降糖藥物，發生低血糖的風險較低，并且新型GLP-1受體激動劑周制劑的問世為廣大糖尿病患者提供了便利，它不僅減少注射次數，同時也減輕糖尿病患者注射針劑的痛苦，隨著國內外臨床研究的深入，及研究人群的多樣化，未來的適應證或許會更加廣泛，臨床應用前景可觀。