新診斷1、2型糖尿病合并微血管病變患者血清同型半胱氨酸水平變化

常輩輩，林樂韋華，方團育，陳開寧，歐倩瀅，張華川，全會標

海南省人民醫院 海南醫學院附屬海南醫院內分泌科，海口570311

糖尿病是由多種因素共同參與的代謝紊亂性疾病。流行病學調查結果顯示，中國成人糖尿病患病率為12.8%［1］，預計到2025年，糖尿病患者將達到全球總人數的5%［2］，已成為全球范圍內重大的公共衛生問題［3］。糖尿病可引發一系列的大血管、微血管病變，而較為多見的是微血管病變，不僅對患者的生活質量造成嚴重影響，甚至可能危及生命［4］。血清同型半胱氨酸（Hcy）作為一種有毒的含硫氨基酸，其水平達到一定程度可導致血管內皮細胞受損，發生血管性疾病。國內外研究表明，血清Hcy 與糖尿病及微血管病變有關［5-7］，但多數研究主要集中在病程較長的2 型糖尿病（T2DM）患者，而對血清Hcy 在新診斷1 型糖尿病（T1DM）和新診斷T2DM 中的研究較少。因此，本研究初步探討血清Hcy 與新診斷T1DM、T2DM患者微血管病變的關系。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2019 年12 月—2021 年12 月海南省人民醫院內分泌科收治的新診斷T1DM 患者105 例（T1DM 組），男65 例、女40 例，年齡16～78（39.88 ± 14.20）歲。同期收集新診斷T2DM 患者104 例（T2DM 組），男73 例、女31 例，年齡18～78（44.37 ± 12.04）歲。均符合新診斷糖尿病診斷標準（自起病至診斷1 年內、從未使用過藥物治療，并符合1999 年WHO 頒布的糖尿病診斷標準）［9］。納入標準：自起病至診斷時間≤1 年；均符合T1DM 和T2DM 診斷標準［8］。排除標準：新近發現腫瘤或合并惡性腫瘤的患者；其他內分泌代謝性疾病、自身免疫性疾病患者；近期服用維生素B、葉酸、避孕藥或其他可引起血清Hcy 水平升高等藥物的患者；高脂血癥、高血壓及肝腎功能不全患者；糖尿病急性并發癥及合并大血管病變患者。本研究為回顧性分析，不涉及醫學倫理學。

1.2 糖尿病合并微血管病變的診斷標準 糖尿病腎病（DN）診斷標準［10］：尿蛋白排泄率＞20 μg/min，或尿蛋白定量＞30 mg/d 者。糖尿病視網膜病變（DR）診斷標準：由眼科臨床醫生結合眼底相檢查確診［11］。糖尿病周圍神經病變（DPN）診斷標準：符合肌電圖診斷標準，同時排除其他神經病變［12］。至少合并以上1種病變即視為有微血管病變。

1.3 血清Hcy 檢測 所有受試者禁食8 h，采集患者清晨空腹靜脈血4 mL，3 000 r/min離心10 min，離心半徑30 cm，分離血清，采用酶循環法檢測血清Hcy。

1.4 統計學方法 采用SPSS22.0 統計軟件。符合正態分布的計量資料以表示，兩組比較采用t檢驗；計數資料比較采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組微血管病變發生率比較 T1DM 合并微血管病變32 例，發生率為30.50%，其中DN 13 例、DR 3例、DPN 16例；T2DM 合并微血管病變88例，發生率為84.60%，其中DN 15 例、DR 10 例、DPN 63例。兩組微血管病變發生率比較差異有統計學意義（P＜0.05）。

2.2 兩組血清Hcy 水平比較 T1DM 組和T2DM組血清Hcy 水平分別為（9.03 ± 2.62）、（11.71 ±2.84）μmol/L，比較差異有統計學意義（P＜0.05）。

2.3 合并與未合并微血管病變的糖尿病患者血清Hcy水平比較 未合并微血管病變T1DM患者、合并微血管病變T1DM 患者、未合并微血管病變T2DM患者、合并微血管病變T2DM 患者血清Hcy 水平分別為（8.33±2.05）、（10.42±3.08）、（9.34±1.5）、（12.14 ± 2.81）μmol/L。合并微血管病變T1DM 患者血清Hcy 水平高于未合并微血管病變T1DM 患者，合并微血管病變T2DM 患者血清Hcy 水平高于未合并微血管病變T2DM 患者，合并微血管病變T2DM 患者血清Hcy 水平高于合并微血管病變T1DM 患者，未合并微血管病變T2DM 患者血清Hcy水平高于未合并微血管病變T1DM 患者，以上比較差異均有統計學意義（P均＜0.05）。

3 討論

DN、DR和DPN是糖尿病最常見的微血管病變，其發生機制目前尚未闡明，考慮可能與高血糖的直接毒性作用、氧化應激水平增強、微血管細胞受損等有關［13-14］。一項來自我國大都市T2DM 流行病學調查發現，不同微血管病變的發生率：DN為39.7%，占腎衰患者的7.0%；DR 為31.5%，占失明患者的1.5%；合并中樞及DPN 約為61.8%，其中30%～40%的患者無癥狀［15］，從側面證實了T2DM 起病隱匿的特點。有研究表明，T1DM 主要以急性并發癥起病為主，而心腦血管疾病和微血管疾病的患病率低于T2DM，考慮可能由于兩者發病機制不同，使T1DM合并微血管并發癥發生率低于T2DM［16］。對2 240T1DM青年和1 768 例T2DM 青少年合并微血管病變的研究發現，T1DM 合并DR 為20.1%，T2DM 合并DR 為7.2%，考慮原因可能與T1DM 患者年齡小、控糖能力差等因素相關［17］。目前我國關于新診斷T1DM 微血管病變的相關流行病學調查較少，本研究結果發現，T2DM 組合并微血管病變的發病率高于T1DM組。臨床中根據長病程評估來看，T1DM 合并微血管病變的發生率高于T2DM，考慮可能是因為T1DM是新診斷入院的（病程≤1 年）；雖然T2DM 也是新診斷的，但起病隱匿，診斷時可能病程較長且長期處于高血糖狀態。故本研究觀察到T2DM 組合并微血管病變的發生率高于T1DM組。

血清Hcy 是一種含硫非必需氨基酸，是蛋氨酸和半胱氨酸代謝的中間產物，其生理意義在于維持體內含硫氨基酸的均衡。臨床上將Hcy 水平高于15 μmol/L 稱為高同型半胱氨酸血癥［18］。研究表明，糖尿病患者Hcy 水平升高，但目前機制并不清楚。有研究發現，T1DM患者Hcy水平較正常對照組顯著增高（約20%）［19］，考慮可能是由于胰島素分泌不足，轉硫基酶活性下降，導致Hcy水平升高。也有研究發現，T2DM 組Hcy 水平高于對照組，考慮可能是與胰島素抵抗或高血糖狀態時血糖、血脂升高，導致氧化應激增強有關［20］。本研究發現，T2DM 組Hcy水平高于T1DM 組。目前國內外對糖尿病進行分組后對比Hcy 水平的相關性研究較少，尚需要更多研究進行論證。

Hcy 與糖尿病微血管病變關系密切，國內外關于Hcy 與糖尿病微血管病變有關的研究不多，且結論各不同。目前大多數研究多集中在T2DM 患者，而對T1DM 的研究較少。本研究結果顯示，有微血管病變的糖尿病患者血清Hcy水平高于無微血管病變的患者，這與劉冬梅等［21］研究結果一致。T1DM以胰島素絕對缺乏為主，嚴重影響了氨基酸等代謝，使Hcy 水平升高。但T1DM 患者接受體外胰島素治療，胰島素加快糖代謝的同時也加快了Hcy 的分解代謝，故早期Hcy 水平可正常或減低。而T2DM 主要以胰島素抵抗為主，以口服降糖藥為主，胰島素抵抗時血糖、血脂升高，導致氧化應激增強，使Hcy 水平升高［22］。這些差異可能導致兩種糖尿病對Hcy代謝途徑的影響不同，故有微血管病變的糖尿病患者血清Hcy水平高于無微血管病變的患者。

本研究發現，T2DM 合并微血管病變的患者血清Hcy 水平高于T1DM 合并微血管病變的患者。T2DM 患者病程隱匿，而T1DM 多急性起病。新診斷T2DM 患者體內糖代謝紊亂的時間往往比新診斷T1DM 患者長，理論上有這種可能，新診斷T2DM 患者血清Hcy 升高和持續時間要長于新診斷T1DM。因此，推測血清Hcy水平升高和持續時間，可能與糖尿病微血管病變的發生發展有關。所以，臨床上新診斷T2DM 患者要關注Hcy 水平。新診斷T2DM 患者Hcy 水平高，應積極、盡早篩查T2DM 微血管病變，摒棄新診斷T2DM 病程短、微血管病變概率低的習慣思維。

綜上所述，血清Hcy 與糖尿病及其微血管并發癥的關系十分密切。目前血清Hcy已被證實是一種血管損傷性氨基酸，其可通過多種途徑和機制引起血管病變，血清Hcy 水平升高是心、腦、腎以及外周血管疾病的獨立危險因素［23］。隨著研究的深入，人們逐漸意識到血清Hcy在糖尿病及其血管并發癥中的重要地位。因此，在以后的臨床工作中，可通過定期監測T1DM、T2DM 患者血清Hcy 水平，特別是關注T2DM 合并微血管病變患者血清Hcy 水平，對了解糖尿病的疾病進程及早期預防糖尿病微血管并發癥的發生發展具有重要意義。本研究也存在不足，樣本量偏小；研究對象為新診斷糖尿病患者，故收集到Hcy 的臨床數據多為輕度升高。后續待前瞻性、增加樣本量和增設分層研究進一步驗證。