Janus激酶抑制劑及其在類風濕關節(jié)炎治療中的作用研究進展

鄒雪，張麗卿

1 山西醫(yī)科大學汾陽學院，山西汾陽 032200；2 山西省汾陽醫(yī)院風濕免疫科

類風濕關節(jié)炎（RA）是一種以慢性滑膜炎癥、增生及骨侵蝕為特征的自身免疫性疾病，表現為關節(jié)腫痛、畸形，甚至殘疾。目前治療RA 的藥物主要包括非甾體類抗炎藥、糖皮質激素（GC）、改善病情抗風濕藥物（DMARD）等。RA 的治療已逐步規(guī)范化，仍有部分RA 患者出現藥物不耐受或不能達標治療，推薦使用新型DMARD 繼續(xù)治療，如Janus 激酶（JAK）抑制劑。RA 處于活動期時，體內將分泌大量炎性細胞因子，應用小分子靶向性藥物特異性阻斷這些炎癥信號通路，可有效控制病情。JAK/信號傳導與轉錄激活因子（STAT）信號通路是細胞傳遞炎癥因子的主要信號通路，該通路的持續(xù)激活與結締組織病的發(fā)病密切相關。JAK 抑制劑也是用于治療RA 的新型DMARD，具有起效迅速、減少GC 用量及降低相關藥物不良事件的特點［1］。本文主要對JAK抑制劑在RA治療中的作用進行綜述。

1 JAK抑制劑治療RA的作用機制

JAK/STAT 信號通路是重要的細胞因子信號轉導通路，直接調節(jié)從跨膜受體到細胞核的通訊，在機體組織的修復、炎癥反應及免疫調節(jié)中發(fā)揮了重要作用。JAK/STAT 信號通路由JAK、JAK 相關受體及STAT 組成。JAK 相關受體是細胞膜上細胞因子和生長因子的相應受體，這些受體缺乏激酶活性，JAK細胞結構域中存在相應的結合位點，當細胞因子與其受體結合時，JAK 被激活并傳遞調節(jié)信號。JAK家族主要由四個成員組成：JAK1、JAK2、JAK3 和Tyk2，JAK3僅在骨髓、淋巴系統(tǒng)、內皮細胞及血管平滑肌細胞中表達，其他成員在機體大部分組織中表達［2］。STAT 家族由七個成員組成：STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b 和STAT6。STAT4、STAT5 和STAT6 可作為泛素破壞靶點，STAT1、STAT2 和STAT3 更穩(wěn)定，發(fā)揮調節(jié)蛋白質穩(wěn)定性的作用［3］。信號傳導過程：首先細胞因子與相應受體結合，并誘導其分解，此時JAK 激酶磷酸化該受體，隨后受體催化結構域上的酪氨酸被磷酸化，為周圍的氨基酸形成對接位點，具有SH2結構域的STAT蛋白被招募到對接位點，STAT被磷酸化并激活形成二聚體，最后細胞質中的STAT 二聚體被轉移到細胞核中，激活靶點基因的轉錄［4］。

RA的進展與多種免疫細胞（T淋巴細胞、B淋巴細胞、巨噬細胞、抗原提呈細胞）及相應的細胞因子介導的滑膜炎癥相關，主要表現為關節(jié)腫脹、疼痛和晨僵。細胞因子對細胞間的相互作用和通信有特定的影響，細胞因子主要包括IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、干擾素（IFN）、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子、生長激素、表皮生長因子、血小板衍生生長因子等［1］，它們通過JAK/STAT 信號通路傳遞信號。例如IL-6和IFN-γ可以介導JAK/STAT通路的激活，調節(jié)蛋白質翻譯，滑膜細胞凋亡，致使滑膜細胞數量增加［5］。IFN通過引起STAT3磷酸化而激活JAK通路，配體與其受體的結合誘導JAK 磷酸化，促進STAT磷酸化，調節(jié)促炎細胞因子和趨化因子的基因轉錄，直接破壞關節(jié)結構［6］。Janus 激酶抑制劑的免疫抑制作用，可減少由JAK/STAT 信號通路介導的的炎性細胞因子的分泌。在炎癥因子的作用下，滑膜成纖維細胞活化并產生細胞因子、趨化因子和基質降解分子，激活三種絲裂原活化蛋白激酶通路及JAK/STAT 信號通路，產生金屬基質蛋白酶（MMP）-1、MMP-3、MMP-13，導致破骨細胞成熟并分化，進而破壞骨與軟骨，喪失關節(jié)功能［7］。JAK 抑制劑可以抑制滑膜成纖維細胞中STAT3 磷酸化和凋亡，以抵抗基因的表達，減少MMP、IL-6 和IFN 的產生，加速破骨細胞死亡并消除滑膜增厚，緩解關節(jié)的炎癥反應，減少關節(jié)的損傷，甚至逆轉疾病進展［8］。

2 各類JAK抑制劑及其在RA治療中的作用

2.1 托法替布 托法替布（推薦口服5 mg，2次/日）選擇性抑制JAK1 和JAK3，是2012 年被美國食品和藥物管理局批準用于治療RA 的首個小分子JAK 抑制劑。與甲氨蝶呤（MTX）初次治療相比，在減少RA患者的癥狀、體征及骨侵蝕方面，托法替布單藥優(yōu)于MTX［9］。歐洲抗風濕病聯(lián)盟（EULAR）提出經規(guī)范治療3～6 個月，病情仍不緩解或出現進行性關節(jié)破壞的RA 患者（稱為難治性RA，D2T RA），推薦聯(lián)合JAK 抑制劑治療。隨后我國學者發(fā)現，托法替布治療D2T RA 時，4 周即減輕關節(jié)腫痛癥狀，同時減少GC 及傳統(tǒng)DMARD 的使用，藥物不良反應發(fā)生率低，且安全性高［10］。研究發(fā)現，托法替布療效不亞于TNF-α 抑制劑阿達木單抗，其單藥治療與聯(lián)合MTX療效類似［11］。我國受試者參與的研究證實，應用托法替布治療中重度活動的RA，美國風濕病協(xié)會（ACR）20 應答率（托法替布70.6%；安慰劑34.1%）和28 個關節(jié)的疾病活動度評分-血沉＜2.6（托法替布13.1%、安慰劑2.3%）均明顯改善［12］，提示該藥物同樣適用于我國中重度活動的RA 患者，與全球人口應答一致。研究已證實，托法替布單藥或聯(lián)合MTX治療方案的長期安全性達9.5年［13］。

托法替布的不良反應好發(fā)于需要長期口服GC或合并糖尿病的患者，最常見的不良反應為感染，如肺部感染、帶狀皰疹病毒感染、巨細胞病毒感染等，還有消化道癥狀、血脂異常及粒細胞減少等。RA患者存在免疫功能紊亂，應用托法替布時會使活化的T 細胞亞群減少69%，總自然殺傷（NK）細胞減少33%，絕對淋巴細胞計數增加，由于IFN-γ 的產生、增殖、活化及表達下降，故增加了感染機會［14］。此外，托法替布相關心血管事件一直是關注的熱點，部分長期研究報道，50 歲以上及至少有1 個心血管危險因素的RA 患者，與TNF-α 抑制劑相比，托法替布易增加患者心血管事件及血栓栓塞的發(fā)生風險［15］。應用托法替布與發(fā)生高膽固醇血癥密切相關，但低密度脂蛋白膽固醇或總膽固醇未升高，同時降低了心血管事件發(fā)生風險。該作用機制可能與低密度脂蛋白激活JAK/STAT 通路有關，減少了巨噬細胞炎癥及脂質積聚［16］。

托法替布對免疫功能的抑制有利有弊，一方面減少T細胞及NK細胞誘發(fā)感染等不良反應的風險，另一方面調節(jié)輔助性T 細胞（Th17）相關細胞因子IL-17的水平，重新平衡調節(jié)性T細胞/Th17比例，抑制關節(jié)炎關節(jié)中過度分泌的NLRP3 炎癥小體的激活，使IL-1β 水平下降，減少關節(jié)的炎癥和損傷，發(fā)揮抑制RA炎癥反應的作用［17］。

2.2 巴瑞替尼 巴瑞替尼（推薦口服2 mg，1次/日，疾病中重度活動或療效不佳的RA 患者可增加劑量至每日4 mg）選擇性抑制JAK1和JAK2，是被EULAR批準用于治療RA 的第二種JAK 抑制劑。研究證實，巴瑞替尼不僅可調節(jié)炎癥反應，還可調節(jié)傷害性反應，發(fā)揮雙重治療的作用。巴瑞替尼單藥或聯(lián)合MTX 治療，8 周時可明顯減輕關節(jié)疼痛癥狀，20 周ACR 70 達70%［18］。與TNF-α 抑制劑及托法替布相比，巴瑞替尼治療RA 效果最佳［19］。巴瑞替尼治療中重度RA 時，4 周可達標治療，24 周可觀察到影像學改變，同時減少GC 的使用劑量，長期安全性達9.3年［20］。

長期口服巴瑞替尼耐受性很好，最常見的不良反應為上呼吸道感染、低密度脂蛋白及膽固醇升高、惡心及血小板升高。一項納入3 492例患者的研究，評估了口服巴瑞替尼的感染率，與安慰劑對比，口服巴瑞替尼較安慰劑組易發(fā)生感染，但嚴重感染、機會感染、嚴重不良事件（如肺結核、帶狀皰疹感染）的發(fā)生率與安慰劑類似［21］。一項日本的Ⅲ期實驗表明，巴瑞替尼治療RA 出現帶狀皰疹的發(fā)生率高于其他國家，提示在我國應用該藥物同樣需警惕該病毒感染［22］。據報道，巴瑞替尼與心血管事件、動脈血栓事件或心力衰竭的發(fā)病率之間沒有相關性［23］。默克爾細胞癌是一種非常罕見的皮膚癌，在使用免疫抑制的患者中更為常見，考慮JAK 抑制劑的免疫抑制作用增加了默克爾細胞癌的風險［24］。

2.3 烏帕替尼 烏帕替尼（口服15 mg 或30 mg，1次/日）可選擇性抑制JAK1，也是目前已被批準治療RA的JAK抑制劑，其不良反應的發(fā)生率較低。烏帕替尼15 mg 是實現ACR20 緩解率的最佳治療方案，ACR 應答率高于巴瑞替尼和托法替布。烏帕替尼療效優(yōu)于MTX，對MTX 反應不足時，調整為烏帕替尼單藥治療可迅速使疾病緩解［25］。與TNF-α抑制劑相比，烏帕替尼的ACR70 應答率優(yōu)于阿達木單抗，可迅速減輕患者的疼痛，抑制關節(jié)破壞進展［26］。對于治療RA，推薦使用選擇性T 細胞共刺激調節(jié)劑阿巴西普，但目前研究顯示烏帕替尼療效優(yōu)于阿巴西普，治療期間仍需警惕不良反應的發(fā)生［27］。

口服烏帕替尼15 mg與口服MTX發(fā)生的不良事件發(fā)生率相似；烏帕替尼30 mg 的不良事件發(fā)生率更高，有死亡病例的報道［26］。我國的一項RCT 研究發(fā)現，烏帕替尼不會增加嚴重不良事件、嚴重感染、帶狀皰疹與肝損害的發(fā)生率，但會增加患者發(fā)生不良事件與感染的風險［28］。與TNF-α 抑制劑相比，阿達木單抗使用過程中嚴重不良事件（包括惡性腫瘤、心血管不良事件和死亡）的發(fā)生率較高，口服烏帕替尼發(fā)生帶狀皰疹感染和肌酸磷酸激酶升高較常見，烏帕替尼的總體安全性與阿達木單抗相似［25］。

2.4 其他JAK 抑制劑 目前在進行研究的JAK 抑制劑還 有filgotinib、peficitinib、decernotinib、itacitinib。filgotinib 可選擇性靶向抑制JAK1，以最大限度地提高療效和安全性。filgotinib療效優(yōu)于MTX和阿達木單抗，顯著改善RA 患者的癥狀、延緩影像學進展，安全性可接受［29］。對于存在多個不良預后因素的RA 患者，filgotinib 同樣有效，安全期長達4年［30］。peficitinib 是新型JAK 抑制劑，選擇性抑制JAK3，在日本和韓國被批準用于治療RA，無論是單一療法中還是與傳統(tǒng)DMARD 聯(lián)用，都具有療效且安全性高［31］。peficitinib起效迅速，用藥12周可降低疼痛和活動性評分，對老年患者（＞65 歲）同樣有效［32］，安全性達2年，最常見的不良反應是鼻咽炎和帶狀皰疹［33］。decernotinib 已完成了臨床Ⅱb 研究，接受decernotinib 治療12 周時ACR20 應答率為68.1%（安慰劑組為18.3%），通過MRI 可觀察到早期的治療反應［34］。感染、肝臟轉氨酶及脂質水平的升高被認為是使用decernotinib 潛在的危險信號。itacitinib 在治療RA 患者的Ⅱ期試驗中也顯示出良好的療效和安全性，但它主要用于血液疾病和腫瘤［35］。此外，為期8 周的Ⅱ期雙盲平行研究證明，JAK3 抑制劑PF-06651600 可改善RA 疾病活動且耐受性良好［36］。JAK 抑制劑在RA 患者群體中的療效和安全性得到了證實，后續(xù)將持續(xù)關注該類藥物的長期安全性和有效性。

綜上所述，許多炎性因子及生長因子通過JAK/STAT 信號通路參與RA 的發(fā)病，JAK 抑制劑作為一種新型DMARD 小分子靶向藥物，在RA 治療中的療效已被證實，其療效及安全性均與生物DMARD 相當，同時JAK抑制劑具有口服給藥的優(yōu)勢，易長期保存，具有良好的發(fā)展前景。目前研究發(fā)現，JAK 抑制劑與銀屑病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等疾病的發(fā)生有密切關系，該藥物為自身免疫疾病的治療提供了新的選擇。