他汀類降血脂藥物作用分子機制及臨床應用進展

劉蘊丹（天津市武清區人民醫院,天津 301700）

他汀類是目前臨床上應用最為廣泛的一類降血脂藥物，其通過選擇性的競爭性抑制HMG-CoA還原酶，同時可以增加肝臟表面的低密度脂蛋白受體的數量，從而輔助降低膽固醇等血脂水平[1]。他汀類藥物屬于臨床常用的降血脂藥物，在長期的臨床實踐中證實了其價值[2]。無論是預防疾病還是治療疾病，合理使用他汀類藥物都能取得較高的獲益[3]。就當前而言，他汀類藥物較少引起藥物不良反應，患者可以較好耐受不良反應，因此此類藥物的安全性較高。本文對近年來他汀類降血脂藥物作用分子機制及臨床應用文獻進行了復習，并總結報道如下。

1 他汀類藥物生物學作用及機制

1.1調節血脂 他汀類藥物在調節血脂方面非常常用，此類藥物對TC的合成具有抑制作用，可以限制肝臟合成TC，降低細胞游離TC水平，對細胞表面LDL受體的活力具有反饋調節作用，增加細胞LDL受體，增強LDL受體活性，從而加快清除血液中的LDL、VLDL，調節LDL、TG水平，上調HDL水平[4-5]。

1.2影響神經內分泌 心衰由心肌肥大引起，研究報道心肌肥大是心力衰竭的獨立危險因子[6]。他汀類藥物具有逆轉Ang-Ⅱ介導引起心肌細胞肥大的作用[7]。有研究報道，辛伐他汀可以消退心肌肥厚與纖維化，可以改善動物模型的心肌舒張功能與心肌收縮功能[8]。

1.3抑制心肌細胞凋亡 心肌細胞的凋亡預示著心臟疾病患者心肌代償向失代償的轉變。他汀類藥物對PI3K/Akt-eNOS-NO信號通路具有激活作用，可提高eNOS mRNA的穩定性，提高一氧化氮的生物活性，減少、推遲心肌細胞的凋亡[9]。

1.4延緩高血壓疾病進展 原發性高血壓的發病中，RAS發揮著重要的作用，Ang-Ⅱ屬于內源性升壓物質激素，其屬于RAS的重要構成部分。Ang-Ⅱ結合AT1受體從而增高動脈血壓。有研究報道他汀類藥物具有類似于VEGF的作用，可以增加內皮細胞數量，從而增加血管活性物質分泌，發揮抑制平滑肌增殖、調節血管壁緊張度的作用，這可以延緩高血壓疾病的進展。

1.5降低冠心病死亡率 關于他汀類藥物對冠心病不良事件復發、預防冠狀動脈粥樣硬化的報道證實他汀類藥物可以減少冠心病的發生，降低患者的病死率，因此當前他汀類藥物在冠心病的臨床治療中應用廣泛[10-11]。

1.6抗炎作用 他汀類藥物的抗炎作用明顯。TNF-α屬于單核因子，多種炎性因子均對單核細胞/巨噬細胞具有刺激作用從而引起TNF-α生成[12]。TNF-α屬于促炎性細胞因子，是生成啟動其他細胞炎性因子的必要條件，因此TNF-α可促進炎性因子的生成，循環往復引起機體炎癥連續發生[13]。有研究報道證實辛伐他汀可以降低血漿TNF-α，減少全身炎癥反應[14]。阿托伐他汀對TNF-α誘導的抗炎、抗氧化作用具有抑制作用[13]；辛伐他汀可從蛋白以及mRNA水平減少脂多糖對TNF-α的誘導；低劑量的匹伐他汀可減少IL-6的生成。不同他汀類藥物抑制TNF-α的能力不同，具有良好TNF-α抑制功能的他汀類藥物在防治冠心病方面的效果也更好。

白細胞介素參與調節免疫細胞與炎癥反應、激活動脈粥樣硬化等，白介素的種類不同，其對動脈粥樣硬化性疾病的作用也不同，部分為促炎性因子，部分則為抗炎因子。與冠心病、急性心肌梗死有關的白介素中，抗炎因子包括IL-10，炎性因子包括IL-6、IL-1β[15-16]。有研究報道認為他汀類藥物可以調控炎性反應的發生與發展，可從細胞層面影響白介素作用于內皮細胞。他汀類藥物還對炎性因子之間的相互作用進行調節從而調控白介素水平，例如阿托伐他汀具有抑制IL-6、IL-12p70的作用[17]。

1.7其他作用 有研究報道證實他汀類藥物可以降低乳腺癌、結腸癌的發生風險，因此認為其具有抗腫瘤作用[18]。他汀類藥物可以促進骨骼的形成，因此在轉移性骨病、甲亢、骨折、骨質疏松癥等疾病的治療方面均比較常用。研究認為年齡超過50歲的人群預防性使用他汀類藥物可以減少骨折發生[19]。

2 他汀類藥物的臨床應用

2.1他汀類藥物降血脂有效預防心腦血管風險 除了健康的生活方式干預外，他汀類藥物也是降脂治療的基礎藥物。其他低密度脂蛋白（LDL）降低藥物包括依折米貝、膽汁酸螯合劑和PCSK9抑制劑。隨著新的臨床試驗出現新的證據，治療目標發生了變化，從而更新了臨床指南。如今，低密度脂蛋白的目標越來越低，導致形成了低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）管理的“越低越好”范式。幾項觀察性研究表明，現實生活中LDL-C的控制在初級和次級預防中都是十分必要的。多項前瞻性臨床隨機對照研究已經證實，長期應用他汀類降脂藥物可有效降低患者血清總膽固醇和甘油三酯水平[20-21]。一項歷時數年的前瞻性隨機臨床對照研究顯示，口服他汀類降脂藥物能夠明顯降低患者罹患急性心肌梗死風險[22]。同時，接受冠脈成形術的患者，術后使用他汀類降脂藥物可明顯降低冠脈狹窄風險[23]。另一項大規模的前瞻性多中心研究也證實，口服他汀類降脂藥物3-6個月，可有效降低血脂的同時改善神經功能，降低缺血性腦卒中風險[24]。因此，他汀類藥物在預防和降低心腦血管疾病風險方面療效較為肯定。

2.2治療肝臟疾病 他汀類藥物是一類主要用于高危心血管疾病患者的降脂藥物。自上市以來，他汀類藥物一直被認為對肝病患者具有一定的毒副作用。然而，最近的研究顯示了相反的結果，最近發表的一些研究支持他汀類藥物安全且可能有益于治療慢性肝病。研究表明，慢性肝病患者包括乙型肝炎病毒感染、丙型肝炎病毒感染、非酒精性脂肪肝患者，服用他汀類藥物后失代償事件發生率較低，肝細胞癌發生率較低，感染率較低，生存率較高。相關研究證實，他汀類藥物在代償性肝硬化患者中似乎是安全的，有證據表明他汀類藥物可以減少纖維化和肝硬化風險。

2.3他汀類與消化道腫瘤 他汀類藥物是改善血脂狀況最有希望的藥物，而隨著心血管事件的風險顯著降低導致他汀類藥物的應用十分普遍。然而，使用他汀類藥物或降低總膽固醇與癌癥風險增加相關研究偶有報道。因此，是否存在他汀類藥物與癌癥的關聯仍然存在一定的爭議。迄今為止，研究中尚未系統地強調他汀類藥物與胃癌的相關性。一項關于他汀類藥物對胃癌發病率關系的meta分析顯示，使用他汀類藥物后，胃癌風險沒有顯著增加（RR：1.37，95%可信區間：0.57-3.25），甚至在上消化道癌中也沒有增加風險的證據（RR：1.20，95%可信區間：0.94-1.53）。因此，研究表明他汀類藥物對胃癌或上消化道癌的發病率沒有短期影響[25]。

3 不良反應

他汀類藥物的安全性良好，大部分人群單一使用他汀類藥物的耐受性良好，當藥物的用量比較大時則相對容易出現不良反應。我國人群大劑量使用他汀類藥物，常見的不良反主要為ALT、AST增高，但是ALT、AST增高多為一過性，升高水平在參考范圍的3倍以內，減少藥物用量、停藥后可恢復，通常無需特殊處理。他汀類藥物大劑量使用還可見肌肉不良反應，主要包括肌痛、橫紋肌溶解、肌炎等。

他汀類較少引起的不良反應為認知功能障礙與記憶障礙，但是停止用藥后不良反應可逆轉。研究報道使用他汀類藥物后患者的糖尿病發生風險增高，薈萃分析使用他汀類藥物的糖尿病發生風險增高9%[26]。

4 小結

考慮到他汀類藥物對預防及治療心血管疾病的作用，其獲益要大于風險。但是臨床用藥時要對患者的個體情況進行評估，合理用藥，加強用藥后的監測，以免引起不良反應。他汀類藥物不僅具有降脂的作用，還具有抗炎作用、抗氧化應激的作用，可調節免疫功能、改善血管內皮功能、抗血栓生成。進一步研究他汀類藥物的作用機制仍然具有現實意義。