應重視諾欣妥（沙庫巴曲纈沙坦鈉）在心力衰竭治療中的地位

首都醫科大學附屬北京朝陽醫院 那開憲

隨著人口老齡化和心血管疾病等危險因素的流行，心衰患病率呈逐年遞增趨勢。據2019年我國心血管報告指出，目前我國心力衰竭患者已經突破1000萬人，而在10年前統計僅400萬人。在過去的50年中，血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）問世并應用于心力衰竭的治療，改善了心力衰竭患者的預后，成為心力衰竭治療的基石。但是多年來心力衰竭的預后仍未得到明顯改善，其死亡率仍然很高，5年內死亡率達50%，與惡性腫瘤相當。諾欣妥（沙庫巴曲纈沙坦鈉）是心衰領域近20年來突破性的創新心衰藥物，與血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）比較，明顯改善心衰患者住院率及其死亡率，逆轉心室重構，大大動搖了ACEI治療心衰的基石作用。目前沙庫巴曲纈沙坦鈉已經取代ACEI，成為治療心力衰竭的首選藥物，同時也是國內外心衰指南一致推薦的I類治療心衰的藥物。

病例

患者男性，76歲，高血壓30余年，2型糖尿病10年，高脂血癥20年。一直服用拜新同30mg/d、二甲雙胍0.5/tid、拜糖平50mg/d、阿司匹林0.1/d、立普妥20mg/d治療，血壓及血糖控制滿意。患者于10年前因勞累出現間斷性心慌、胸悶、氣短，嚴重時夜間不能平臥，伴有下肢水腫。經某三甲醫院住院治療，診斷為“高血壓心臟病，二型糖尿病，心功能Ⅲ級”。經住院給予西地蘭強心、硝酸甘油靜點擴張血管、呋塞米利尿、富馬酸比索洛爾降低心室率、纈沙坦降壓及螺內酯改善心室重構、二甲雙胍及拜糖平降糖等治療后好轉出院，出院后一直服用消心痛、二甲雙胍、拜糖平、纈沙坦、富馬酸比索洛爾、立普妥、呋塞米、螺內酯堅持治療。患者出院后幾乎每1-2年都因感染或勞累誘發慢性心力衰竭急性失代償住院治療。5年來住院做心臟超聲心動圖示心臟功能越來越差，LVEF56%→48%→40%。半年來因活動后心悸、氣短，故一直未到醫院看病，家里人定時來醫院開藥。兩個月前，患者無明顯原因感到心悸、氣短、心慌、胸悶加重，夜間不能平臥，門診檢查心電圖為房顫，給予收入院。入院查體：T：36.5℃，HR：100次/分不齊，R：24次/分，BP：130/80mmHg；高枕臥位，口唇發紺，頸靜脈充盈；雙肺呼吸音粗糙，下肺野聞及細小水泡音；心界向左側擴大，心率約100次/分，房顫律，二尖瓣區聞及3級吹風樣雜音；肝脾未觸及；雙下肢可凹形浮腫（+）。TC 3.63mmol/l，LDL-C 1.82mmol/l，TG 1.76mmol/l。肝、腎、甲狀腺功能、血糖及電解質均在正常范圍，BNP：2926pg/ml。心臟超聲心動圖：全心增大以左心為著，左室舒張徑73mm，左室壁運動彌漫性減低，二、三尖瓣中度反流，輕度肺動脈高壓，LVEF：39% ?；颊咦≡汉笞鲂呐K監護均為房顫率，考慮患者房顫已有一段時間，給予服用華法林抗凝治療。給予地高辛0.125mg/d，富馬酸比索洛爾加量（0.25mg/d→0.375mg/d），消心痛10mg/qid，加大利尿劑劑量。經過治療，患者心室率得以控制，但是患者心悸、氣短、心慌、胸悶及夜間不能平臥癥狀不見好轉。于是停用纈沙坦36小時后服用沙庫巴曲纈沙坦鈉（諾欣妥），25mg/bid。次日上午查房，患者告訴醫生，其心悸、氣短、胸悶、心慌癥狀明顯好轉，尿量比之前明顯增加，前幾天每日尿量達1200ml，昨日尿量達1500ml，體重減了1kg。第二天患者能夠平臥入睡了。一周后患者能夠下地活動，做6分鐘步行試驗450米，兩周后達600米，做心臟超聲心動圖LVEF46%，BNP：864pg/ml。將沙庫巴曲纈沙坦鈉增加至50mg/bid，當日患者感到頭暈、乏力，立即測量血壓98mmHg/64mmHg。讓患者床上休息后癥狀緩解，坐起血壓100mmHg/66mmHg，站起血壓94mmHg/62mmHg，患者又感到頭暈、乏力。將沙庫巴曲纈沙坦鈉劑量減少至31.5mg/bid后，患者活動上述癥狀消失，服藥兩周后患者感到身上有力了，做6分鐘步行試驗1200米。將沙庫巴曲纈沙坦鈉劑量增加至50mg/bid，患者又感到頭暈、乏力，測量血壓90mmHg/60mmHg。讓患者臥床休息后再度活動，患者仍感到頭暈、乏力，測量血壓92mmHg/60mmHg。將沙庫巴曲纈沙坦鈉劑量恢復至31.5mg/bid后，患者活動后上述癥狀消失。做心臟超聲心動圖LVEF50%，BNP：324pg/ml。四周后將沙庫巴曲纈沙坦鈉劑量增加至50mg/bid，患者又感到頭暈、乏力，測量血壓90mmHg/60mmHg。又將沙庫巴曲纈沙坦鈉劑量恢復至31.5mg/bid后，患者活動后上述癥狀消失。一個月后做心臟超聲心動圖示LVEF54%，患者做6分鐘步行試驗2500米，在家里做家務及每日上農貿市場采購均無任何不適。

教訓

①該患者屬于射血分數低下心力衰竭，當應用金三角（ACEI、β受體阻滯劑及醛固酮受體拮抗劑）后，治療效果不佳者，應盡快、盡早應用沙庫巴曲纈沙坦鈉治療，應用時需要停用ACEI 36小時，才能夠服用沙庫巴曲纈沙坦鈉。

②初次服用沙庫巴曲纈沙坦鈉劑量要因人而異，千萬不能按照藥物說明書所定的劑量服用，應從小劑量開始服用，每2-4周逐漸加量，每一次加量均要密切觀察血壓、呼吸困難癥狀。

心臟重構是心力衰竭發生發展的基礎

眾所周知，心衰發生發展的基礎是心臟重構，此時心肌細胞的形態與結構甚至間質結構都發生了改變，心肌細胞肥厚伴有長寬比例的增加，導致心肌細胞收縮功能下降，左心室壁收縮運動不協調，心室內血液不能有效排空，壓力負荷加重，最終引起整個左心室擴張和心室結構形態變化。心臟重構貫穿了心衰發生發展的始終，也是決定心功能及其預后的主要因素之一，與患者死亡或心衰住院風險存在顯著的正相關性。

沙庫巴曲纈沙坦鈉治療心力衰竭的藥理機制

血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）是由ARB和腦啡肽酶（neprilysin，NEP）抑制劑組成的復合制劑。沙庫巴曲纈沙坦鈉（諾欣妥）片是ARNI中的一員，是近二十年來全球慢性心衰治療領域的突破性創新藥物，可同時抑制腦啡肽酶和阻斷AT1受體（血管緊張素II 1型受體）。NEP抑制劑可通過阻斷NEP清除利鈉肽，增加內源性利鈉肽，發揮其利尿、降壓、降低RAS系統活性、降低交感神經系統興奮性的作用。沙庫巴曲是一種前體藥物，在體內可代謝成活性腦啡肽酶抑制劑LBQ657；纈沙坦可阻斷AT1受體。沙庫巴曲纈沙坦鈉片是上述兩種成分以1∶1摩爾比例結合而成的鹽復合物晶體。ARNI被推薦用于有慢性癥狀的NYHA II或III級HFrEF患者，患者可耐受ACEI或ARB。腦啡肽酶抑制劑可以降低心衰患者促纖維化信號傳導的標記物。研究顯示，ARNI較ACEI能逆轉心臟重構，減少心衰住院，降低患者死亡，改善心衰患者生活質量。此外，腦啡肽酶抑制劑對延緩心衰患者（尤其是伴糖尿病者）的腎臟進展可能有利。

沙庫巴曲纈沙坦鈉臨床應用效果如何

PARADIGM-HF試驗首次證實了ARNI在治療射血分數低下的心衰方面的療效。該試驗在LVEF≤40%的癥狀性患者中，對比了ARNI（沙庫巴曲/纈沙坦）與依那普利的療效。研究顯示，ARNI較ACEI可顯著降低心血管死亡風險20%，降低心衰住院風險21%，改善心衰癥狀和生活質量，可顯著降低NT-proBNP水平。爾后一系列臨床重磅研究結果相繼夯實了諾欣妥（沙庫巴曲纈沙坦鈉）心衰一線治療的基石地位。為了達到沙庫巴曲纈沙坦鈉治療HFrEF的臨床較好效果，指南要求在治療中要注意三點：①盡早起始。一旦確診，建議盡早使用諾欣妥?。研究證實：使用諾欣妥?治療14天，快速降低NT-proBNP；使用諾欣妥?治療1個月，明顯逆轉心功能分級。②足量滴定。諾欣妥?的起始劑量為25-50mg每天兩次。服用諾欣妥?2-4周，劑量倍增一次，直至目標劑量：200mg每天兩次。③長期使用。研究發現：使用諾欣妥?治療3個月，即可有效逆轉心臟重構；治療12個月，持續改善心臟重構。堅持治療時間越久，獲益越多。

我國心衰指南推薦如何應用沙庫巴曲纈沙坦鈉

2018年，我國心衰指南對于HFrEF患者推薦應用ACEI（I，A）或ARB（I，A）或ARNI（I，A）抑制腎素-血管緊張素系統；指出所有HFrEF患者均應使用ACEI，除非有禁忌證或不能耐受（I，A）；可聯合應用β受體阻滯劑，對于特定患者還可聯合應用醛固酮受體拮抗劑，以降低心衰的發病率和死亡率。若射血分數減低的心衰患者經過ACEI、β受體阻滯劑和醛固酮拮抗劑充分治療后患者仍有癥狀，應使用ARNI替代ACEI，以進一步降低心衰住院與死亡風險（I級推薦）。未使用ACEI或ARB的HFrEF患者，若血壓能耐受，首選ARNI（I級推薦）。

沙庫巴曲纈沙坦鈉臨床應用禁忌證是什么

禁忌證：有血管神經性水腫病史；雙側腎動脈嚴重狹窄；妊娠婦女、哺乳期婦女；重度肝損害（Child-Pugh分級C級），膽汁性肝硬化和膽汁淤積；已知對ARB或ARNI過敏。以下情況者慎用：血肌酐＞221μmol/L（2.5mg/dl）或eGFR＜30 ml·ml-1·1.73m-2；血鉀＞5.4mmol/L；癥狀性低血壓（收縮壓＜95mmHg）。

沙庫巴曲纈沙坦鈉能夠應用于射血分數保留的心力衰竭嗎？

近些年來，許多心血管專家呼吁在定義心衰分組時不應局限于LVEF。事實上，越來越多的人認為HFpEF在病因和表型上都是異質的，因此，近些年來人們也嘗試諾欣妥（沙庫巴曲纈沙坦鈉）應用于射血分數保留的心力衰竭（HFpEF）患者治療。根據2019 AHA年會上公布的兩項PARAGON-HF和PARADIGM-HF試驗數據分析，射血分數保留的心力衰竭（HFpEF）患者中，女性服用沙庫巴曲纈沙坦鈉降低心衰住院風險的獲益比男性更大。這是一個非常大的突破。對于HFpEF患者來說，至少有了一個可以選擇的治療方法，對臨床工作具有非常重要的指導意義。研究說明沙庫巴曲纈沙坦鈉臨床應用范圍可以擴大至HFpEF患者。臨床研究表明間，質性心肌纖維化與HFpEF的發病機制和預后有關，抗纖維化特性可能是沙庫巴曲纈沙坦鈉對HFpEF患者潛在益處的機制。腎功能不全是HFpEF發病機制的重要環節，減緩或逆轉腎功能惡化是另一個重要的治療目標。臨床研究表明沙庫巴曲纈沙坦鈉與纈沙坦相比，沙庫巴曲纈沙坦鈉的復合腎臟結局事件減少了一半，這表明在高危人群中，腦啡肽酶抑制劑對腎素-血管緊張素阻斷的腎臟益處增加。

應用沙庫巴曲纈沙坦鈉治療心衰的體會

在臨床上，從2018年至今筆者將其應用于21例患者中。射血分數降低的心衰（HFrEF）16例，射血分數保留的心衰（HFpEF）5例。治療中有如下體會：如果心力衰竭患者發病誘因（如感染、電解質紊亂、心肌缺血等）沒有得到妥善治療，則不能服用沙庫巴曲纈沙坦鈉；服用沙庫巴曲纈沙坦鈉的心衰患者，必須確保患者血容量是正常的；服用藥物期間患者心衰癥狀加重，不能夠立即停藥，應減少藥物劑量，此時一定要查明癥狀加重原因（如：感染、活動量大、電解質紊亂、情緒等），并積極加以控制；服用過程中觀察指標：呼吸困難癥狀、血壓、心率、肺部啰音、尿量、體重、6分鐘步行試驗。筆者認為呼吸困難癥狀、體重、6分鐘步行試驗更有意義；沙庫巴曲纈沙坦鈉初始劑量千萬不要按照說明書劑量使用，說明書劑量偏大，易發生低血壓。沙庫巴曲纈沙坦鈉應用于射血分數降低的心衰，如果療效滿意，千萬不能夠停用藥物或減少藥物劑量（與ACEI用法是一樣的）；沙庫巴曲纈沙坦鈉應用于射血分數降低的心衰，如果患者本身血壓高，一直服用降壓藥物，則停服降壓藥物，應用沙庫巴曲纈沙坦，首次服用劑量25mg/d，如果癥狀改善明顯，2周后加至25mg/bid，服用諾欣妥?2-4周，劑量倍增一次；沙庫巴曲纈沙坦應用于射血分數降低的心衰，如果無高血壓，首次服用劑量從12.5mg/d開始服用，如果癥狀改善明顯，2周后加至25mg/d，如果癥狀改善明顯，2周后加至25mg/bid。起始治療和劑量調整后均應監測血壓、腎功能和血鉀；沙庫巴曲纈沙坦應用于射血分數保留的心衰，首次服用劑量從6.25mg/d開始服用，如果癥狀改善明顯，2周后加至12.5mg/d。起始治療和劑量調整后均應監測血壓、腎功能和血鉀；如果癥狀改善明顯，4周后加至12.5mg/bid。筆者傾向對于射血分數保留的心衰患者加減藥物劑量的間隔時間適當延長，4周為宜；沙庫巴曲纈沙坦鈉不應與ACEI同時給藥，也不應在最后一次ACEI給藥后36小時內給藥；無論是慢性心衰加重還是急性新發心衰，血流動力學穩定就可以啟用ARNI。