人凝血酶原復合物應用于肝硬化門靜脈高壓癥并上消化道出血的臨床效果觀察

劉啟琳

肝硬化是消化內科常見病，隨著病情進展可出現門靜脈高壓癥（portal hypertension，PHT），導致肝腎綜合征、食管胃靜脈曲張、肝性腦病等，并誘發上消化道出血（upper gastrointestinal bleeding，UGIB），若未及時進行干預，則會引起失血性休克、昏迷等，危及患者生命[1]。針對PHT并UGIB的治療，臨床多以藥物治療為主，而快速止血是治療關鍵。長期的臨床實踐發現，常規藥物治療效果不理想，還需尋找更為有效的止血藥物。人凝血酶原復合物（prothrombin complex concentrate，PCC）是一種止血劑，內含穩定因子、凝血酶原、自身凝血酶、抗乙型血友病因子等，可促使血液凝固，在手術或創傷患者中得到良好的應用[2]?；谏鲜霰尘?，本文將常規治療與加用PCC治療進行對比，對2017年1月-2020年12月廈門市第五醫院接收的104例PHT并UGIB患者進行研究，觀察治療前后血清炎癥因子、凝血功能的變化及不良反應，旨在探索一種更為有效安全的止血方案，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年1月-2020年12月廈門市第五醫院接收的104例PHT并UGIB患者作為研究對象。納入標準：（1）均符合PHT診斷標準，并經病史、臨床表現、肝靜脈壓力梯度評估等確診[3]；（2）均合并UGIB，表現為嘔血、黑便等，經胃鏡檢查確診[4]；（3）無藥物過敏史；（4）年齡達到或超過18周歲。排除標準：（1）近1周內有PCC治療史；（2）近1周內有抗凝藥物、非甾體類藥物、抑酸藥物、抗生素治療史；（3）凝血功能障礙；（4）心肺功能不全；（5）既往有精神病史；（6）合并消化道惡性腫瘤；（7）合并腦血管疾病。根據隨機排列法進行分組，包括參照組、試驗組，每組52例。參照組，男28例，女24例；年齡43～62歲，平均（51.42±5.86）歲；肝硬化病程2～6年，平均（4.26±1.05）年；體重指數 21～26 kg/m2，平均（23.78±1.69）kg/m2。試驗組，男31例，女21例；年齡43～62歲，平均（51.73±5.95）歲；肝硬化病程 2～6年，平均（4.11±0.98）年；體重指數 22～26 kg/m2，平均（24.08±1.77）kg/m2。兩組基線資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。本研究已經醫院倫理委員會批準，患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法

參照組給予常規治療。（1）絕對臥床休息，行常規檢查以確定病因；禁食水，予心電監護，觀察患者意識、呼吸、心率、血氧飽和度等指標變化；吸氧，保持呼吸道通暢；予保肝、輸血、止血、抑酸等治療；糾正水電解質紊亂，干預2周。（2）奧美拉唑（生產廠家：阿斯利康制藥，批準文號：國藥準字 H20030945，規格：40 mg/瓶）40 mg溶于0.9%氯化鈉注射液100 ml中充分稀釋后進行靜脈滴注，3次/d，連續用藥2周。（3）奧曲肽（生產廠家：Novartis Pharma Stein AG，Switzerland，批準文號：注冊證號 H20150364，規格：1 ml∶0.1 mg/支）以25 μg/h速率靜脈泵入，溶劑選擇0.9%氯化鈉注射液，連續用藥5 d。

試驗組基于上述治療加用人凝血酶原復合物（生產廠家：華蘭生物工程，批準文號：國藥準字S20083058，規格：200 IU/瓶）1 000 IU 溶于 0.9%氯化鈉注射液100 ml后進行靜脈注射，2次/d，連續用藥 3 d。

1.3 觀察指標及評價標準

以治療前后炎癥因子水平及凝血功能變化、用藥期間不良反應發生情況完成對兩組療效及安全性的評價。（1）炎癥因子水平：于就診時（入院第2天）、用藥后（治療2周后）于患者空腹狀態下，使用EDTA抗凝管采集外周靜脈血5 ml，取3 ml放置于離心機上以 3 000 r/min 處理 5 min 后，取血清美國貝克曼COULTER AU5800全自動生化分析儀以酶聯免疫吸附法對超敏C反應蛋白（high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）、皮質醇（cortisol，Cor）進行定量測定。其中hs-CRP正常范圍 0.5～10 mg/L，Cor正常范圍 160～660 nmol/L。（2）凝血功能：于就診時、用藥后取上述剩余2 ml全血采用北京普朗PUN-2048A血凝分析儀對凝血酶原時間（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）進行定量測定。其中PT正常值是11～14 s，APTT正常值是32～43 s。（3）不良反應：觀察兩組用藥期間皮疹、過敏反應等不良反應發生情況[5]。

1.4 統計學處理

采用SPSS 21.0軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗；計數資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組炎癥因子水平比較

就診時，兩組血清hs-CRP、Cor水平對比，差異均無統計學意義（P＞0.05）；用藥后，兩組血清hs-CRP、Cor水平較就診時均降低，且試驗組均低于參照組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組炎癥因子水平比較（±s）

表1 兩組炎癥因子水平比較（±s）

*與同組就診時對比，P＜0.05。

組別 hs-CRP（mg/L）Cor（nmol/L）就診時 用藥后 就診時 用藥后參照組（n=52） 23.56±5.45 16.82±2.41* 737.89±68.12 690.95±30.46*試驗組（n=52） 23.18±5.29 11.93±1.54* 737.56±67.97 670.54±15.66*t值 0.361 12.329 0.025 4.297 P值 0.719 0.001 0.980 0.001

2.2 兩組凝血功能比較

就診時，兩組PT、APTT對比，差異均無統計學意義（P＞0.05）；用藥后，兩組PT、APTT較就診時均縮短，且試驗組均短于參照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組凝血功能比較[s，（±s）]

表2 兩組凝血功能比較[s，（±s）]

*與同組就診時對比，P＜0.05。

組別 PT APTT就診時 用藥后 就診時 用藥后參照組（n=52） 14.52±3.24 11.92±2.95* 53.76±5.82 46.95±2.04*試驗組（n=52） 14.78±3.31 9.14±2.03* 53.85±5.88 40.17±1.04*t值 0.405 5.598 0.078 21.352 P值 0.686 0.001 0.938 0.001

2.3 兩組不良反應比較

參照組未出現皮疹、過敏反應等不良反應（0）；試驗組出現2例（3.85%）輕微皮疹，后未經任何處理自行消退，未見其他嚴重不良反應。兩組不良反應發生率對比，差異無統計學意義（χ2=3.128，P=0.077）。

3 討論

PTH是指在肝硬化基礎上，由于門靜脈系統血流量增加或血流受阻，導致門靜脈及其屬支壓力升高而引起一系列臨床綜合征[6]。PHT在肝硬化中較為常見，因門靜脈高壓可導致食管胃底靜脈曲張破裂出血，引起患者死亡。目前臨床上多以藥物保守治療為主，相關資料表明，止血、擴血擴容、降門靜脈壓力等常規治療可有效緩解病情，但不注重改善患者的凝血功能，整體療效欠佳[7]。在本研究中，針對所有患者均采取絕對臥床休息、禁食水、吸氧、保肝、輸血、止血、抑酸、糾正水電解質紊亂等常規治療。本研究應用的奧美拉唑為常見的質子泵抑制劑，能抑制胃酸的分泌；奧曲肽能抑制胃酸的分泌，并能抑制胃腸激素、相關神經遞質的分泌，而胃腸激素是UGIB的重要因素。由此可見，上述兩種藥物可抑制胃酸，促進黏膜修復，從而達到止血的目的。

3.1 PCC對凝血功能的影響

隨著研究的深入，發現對于PHT并UGIB患者而言，大量出血引起凝血酶原、多種凝血因子的消耗，早期多輸注大量晶體液體，引起體內凝血因子的稀釋性降低，對凝血功能造成影響；在治療過程中，為糾正貧血，多輸注紅細胞懸液，此方案未能及時補充凝血因子，引起凝血功能的進一步加重[8-9]。由此可見，改善患者的凝血功能可作為該病治療的重要途徑之一。而上述常規止血治療無法有效糾正凝血功能，故還需尋找一種可改善患者凝血功能的藥物。PCC內含Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ在肝臟內合成的凝血因子，能強化止血效果；在奧曲肽的基礎上應用PCC，PCC內含的凝血酶原能被自身的Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ因子轉化為凝血酶，從而縮短患者的PT、APTT，達到顯著的促凝、止血效果[10-12]。本研究結果顯示，用藥后，兩組PT、APTT較就診時均縮短，且試驗組均短于參照組（P＜0.05）。提示PCC可強化促凝、止血效果，改善患者的凝血功能。王立等[13]發現加用PCC治療能縮短患者的PT、APTT，且效果優于常規組，進一步證實PCC能強化止血效果，在改善患者凝血功能方面的效果更為顯著。PHT并UGIB患者在病情發展過程中可出現凝血功能的異常，而PCC內含多種凝血因子，可改善患者的凝血功能，有效控制病情。

3.2 PCC對血清炎癥因子水平的影響

目前認為，UGIB發病急、進展快，同時對機體造成較為嚴重的應激反應，促進兒茶酚胺的分泌及交感神經活動的增強等，對機體的代謝、內分泌及免疫功能產生抑制作用[14]。出血可激活單核巨噬細胞，升高hs-CRP水平；Cor是機體主要的糖皮質激素，可反映應激程度[15]。由此可見，hs-CRP、Cor可用于反映PHT并UGIB患者的炎癥反應。本研究發現，用藥后，兩組PT、APTT較就診時均縮短，且試驗組均短于參照組（P＜0.05）。提示PCC可進一步控制機體的炎癥反應，有效控制病情。PCC可改善機體的凝血功能，達到顯著的止血效果，延緩病情進展，從而進一步降低出血對機體造成的應激，進而減輕炎癥反應。在安全性方面，參照組未發現不良反應，試驗組出現2例輕微皮疹，無其他嚴重的不良反應，證實PCC的安全性。但本研究仍存在較多的缺陷，如選取的樣本容量相對較小、缺乏對患者的遠期隨訪等，研究數據缺乏代表性，研究結果存在局限性。因此，今后應針對上述問題進行進一步的改善，包括擴大研究樣本數據、增加遠期隨訪、增加遠期療效指標觀察等，進行大規模、多層次、多角度的臨床試驗，更深入證實PCC可減輕機體的炎癥反應，并改善凝血功能，有效控制患者的病情。

綜上所述，PCC能達到顯著的止血效果，一方面可減輕出血對機體的應激與炎癥反應，另一方面可補充多種凝血因子，改善患者的凝血功能，治療PHT并UGIB效果顯著，同時在用藥過程中不會出現明顯的不良反應，安全性較高。