免疫功能正常的肺隱球菌病患者的臨床分析

許圣威 陳玲玲 洪少青

肺隱球菌病（pulmonary cryptococcosis，PC）是由新型隱球菌或格特隱球菌感染引起的急性、亞急性、慢性內臟真菌病，臨床上以新型隱球菌感染為主，多見于使用長期廣譜抗生素、糖皮質激素、免疫抑制劑、化療藥物和免疫缺陷的患者，無基礎疾病人群雖也會發生本病，但發病率較低[1]。近年來，隨著臨床診療技術和醫務人員對本病認識的提高，隱球菌感染檢出率逐漸增多，已成為第三大類肺真菌病，僅次于念珠菌和曲霉菌，日益受到臨床關注[2]。由于免疫功能正常PC患者的臨床癥狀及影像學表現缺乏特異性，且難以通過一般痰涂片及痰培養檢查進行明確診斷，故易誤診為肺結核、肺部腫瘤及細菌性肺炎等疾病。為提高醫務人員對本病早期診治，減少誤診，現收集廈門市海滄醫院2017年1月-2020年12月收治的30例經病理確診或經乳膠凝集試驗診斷為肺隱球菌病患者的臨床資料，回顧性分析其臨床癥狀表現、HRCT影像學表現、治療方法及轉歸結果等，為肺隱球菌病的早期診斷及治療提供幫助，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析本院2017年1月-2020年12月收治30例肺隱球菌病患者的臨床資料，納入標準：呼吸道病史；禽類（特別是鴿糞）接觸史；經影像學、血隱球菌抗原乳膠凝集試驗、支氣管鏡刷片病理HE染色及PSA染色、皮肺穿刺活檢或外科手術肺活檢病理確診為肺隱球菌病。排除標準：明確有免疫缺陷、腫瘤及HIV等基礎疾病。其中男18例，女12例；年齡30～78歲，平均（48±9）歲；均無免疫異常疾病。

1.2 方法

依據30例PC患者的臨床資料，結合患者性別、年齡、禽類（特別是鴿糞）接觸史等資料，對患者臨床癥狀、高分辨率CT（HRCT）影像學表現、治療及轉歸結果進行分析。

2 結果

2.1 臨床表現

30例患者中男性占比略高于女性，免疫功能均無明顯異常；其中8例（26.7%）自訴有鴿子接觸史，22例（73.3%）無鴿子接觸史或不詳；30例中有22例伴有臨床癥狀，其中21例（70.0%）臨床表現為咳嗽、咳痰；4例（13.3%）伴有發熱（體溫維持在38.5 ℃）；1例（3.3%）胸悶、胸痛；另有8例（26.7%）無明顯臨床癥狀，因體檢發現肺部病變。本研究病例均為輕癥，無咯血、呼吸困難、呼吸衰竭等表現。

2.2 實驗室檢查

30例患者免疫球蛋白均大致正常；艾滋病抗體（抗HIV）、結核感染T細胞（T-SPOT.TB）均為陰性；C反應蛋白（CRP）及紅細胞沉降率升高13例（43.3%）；半乳甘露聚糖（Gm）試驗陽性2例（6.7%）；血隱球菌莢膜多糖抗原（乳膠凝集試驗）陽性24例（80.0%），弱陽性2例（6.7%），陰性4例（13.3%）。

2.3 胸部CT

肺隱球菌病患者胸部HRCT缺乏特征性，主要表現為單發結節、多發結節、肺炎實變及混合型，其中2例（6.7%）主要表現為單發上葉磨玻璃結節（圖1），6例（20.0%）主要表現為單發團塊、結節影伴毛刺（圖2），2例（6.7%）主要表現為多發結節影伴暈癥（圖3），12例（40.0%）主要表現為實變影（圖4），2例（6.7%）主要表現局部間質性改變，6例（20.0%）主要表現為雙肺多發小片狀影。

圖1 右肺上葉單發磨玻璃結節HRCT

圖2 左肺上葉單發結節影伴毛刺HRCT

圖3 左肺下葉多發結節影伴暈癥HRCT

圖4 右肺下葉實變影伴空洞形成HRCT

2.4 診斷情況

所有PC患者均行血隱球菌莢膜多糖抗原（乳膠凝集試驗），其中陽性24例（80.0%），弱陽性2例（6.7%），陰性4例（13.3%）。其中6例（20.0%）同意行支氣管鏡檢查，經支氣管鏡刷片病理HE染色及PAS染色見隱球菌后確診（圖5、圖6）；8例（26.7%）同意行經皮肺穿刺活檢，予經皮肺穿刺組織活檢后病理確診。8例（26.7%）因無法排除肺腫瘤，予外科手術后病理確診。

圖5 支氣管鏡檢可見隱球菌（HE染色×10）

圖6 支氣管鏡檢可見隱球菌（PAS染色×20）

2.5 治療及預后

8例（26.7%）因無法排除腫瘤，故予外科手術治療，術后繼續口服抗真菌藥物治療，預后良好。22例（73.3%）接受單純藥物治療，其中2例（6.7%）因合并曲霉菌病，改為伏立康唑片（北京博康健基因科技有限公司，國藥準字H20055751，規格：50 mg）抗真菌治療，隨訪12個月后，其中1例（3.3%）病灶雖有吸收，但仍存在空洞未閉合，另外1例（3.3%）病灶大部分吸收；2例（6.7%）合并細菌感染，聯合抗細菌藥物，隨訪12個月后，病灶大部分吸收；18例口服氟康唑膠囊（輝瑞制藥有限公司，國藥準字H10960165）治療，隨訪12個月后，其中10例（33.3%）病灶基本吸收或遺留纖維灶，7例（23.3%）病灶部分吸收，目前繼續隨訪中，1例（3.3%）病灶雖有吸收，但改善不明顯，建議支氣管鏡或經皮肺穿刺活檢，但患者拒絕，故目前仍繼續隨訪中因此。本研究中，手術治愈8例（26.7%）；非手術治愈13例（43.3%），好轉9例（30.0%）。

3 討論

新型隱球菌多分布于被鴿子糞便污染的陰暗潮濕土壤中，因其無莢膜，易形成氣溶膠，可經呼吸道吸入飛揚空氣里的新型隱球菌孢子，到達肺泡后而感染，從而引起肺隱球菌病或隱性感染，患者無明顯的年齡、性別或職業趨向；易感人群為慢性病患者、長期服用廣譜抗生素、應用免疫抑制劑、服用抗腫瘤藥物等。因此肺隱球菌病長期被醫務人員認為是一種罕見病、少見病，未引起臨床重視，很多時候被誤診為肺結核、肺部腫瘤及肺炎；近年來PC發病率呈逐漸上升趨勢，特別是免疫功能正常人群PC發病率不斷增加，需引起臨床重視[3]。本研究中，30例PC患者中均無HIV疾病，亦無合并其他免疫異常疾病，且僅8例有鴿子接觸史；肺隱球菌病發病人群性別無明顯差異，其臨床癥狀缺乏特征性，主要表現為咳嗽、咳痰、發熱、咯血、胸痛；這些臨床癥狀與細菌性肺炎、肺結核、肺部腫瘤等疾病表現相似[4]。也有研究報道部分肺隱球菌病患者可無臨床癥狀，僅體檢或因其他疾病就診而發現，具有“臨床表現輕，影像表現重”的特點[5-6]。免疫功能正常的PC患者大部分僅累及肺，引起播散性隱球菌病相對比較少見，但也有出現重癥情況，如急性呼吸窘迫綜合征、腦膜炎的報道，但相對較少見[7]。在本研究中，有8例患者無任何臨床癥狀，僅在體檢時發現肺部病灶；且30例患者中無一例出現重癥及播散。

肺隱球菌病影像學檢查方面，特別胸部HRCT是臨床上診斷PC最常見的影像學檢查，在早期診斷中具有重要價值；PC影像學表現多樣性，主要取決于宿主的免疫狀態及不同病理階段。無免疫功能缺陷PC患者的肺部病灶大多數較局限，常常表現為結節腫塊型、磨玻璃實變影、混合型，以結節腫塊型為多見[8]。結合本研究患者影像學表現及參考相關文獻及其病理特點，現將肺隱球菌病影像學特點歸納如下，（1）結節腫塊型（單發）：此型最常見，病灶以單發結節或腫塊影為表現，以右下肺較常見，病灶多靠近胸膜下分布，病灶邊緣可光整、分葉或毛刺，部分病灶可出現胸膜凹陷征，易誤診為肺癌[9]。部分病灶周圍可出現“暈征”，為肺部真菌感染特征性表現之一[10]。（2）結節腫塊型（多發）：病灶以多發結節影為表現，結節大小不一，形態可不規則，部分結節肉芽腫不斷增殖融合可形成多發腫塊陰影，40%結節周圍有暈征，大多病灶分布于肺外帶或胸膜下，可有不規則空洞形成并累及胸膜，空洞內緣角光滑，無附壁結節，腫塊較少發現鈣化，此類型需與血管炎、轉移瘤相鑒別[11]。（3）磨玻璃影或實變影為主型：多局限，大小不等，常常表現為邊界清晰、模糊的磨玻璃影、斑片狀實變，部分可見支氣管充氣征，支氣管走行自然，無扭曲，與細菌性肺炎的影像學表現類似，但可見反暈征，此可與細菌性肺炎鑒別[12]。（4）混合型：表現為結節腫塊、斑片實變及磨玻璃影等多樣化病灶混合共存，樹芽征和小葉中心結節很少見，部分患者可出現少量胸腔積液，此類型多見于免疫抑制患者，免疫功能正常者相對少見。本研究病例里，PC患者的影像學表現與有上述研究報道基本一致，其中8例患者因影像學無法排除腫瘤，經手術肺組織病理后確診PC；部分患者影像學表現為細菌性肺炎，經支氣管鏡刷片病理HE染色及PAS染色及鏡檢見少量隱球菌孢子后確診為PC。

肺隱球菌病病原性檢查方面，包括血清學檢查、病原學、組織學檢查等；痰涂片、痰培養找到病原微生物是診斷PC的重要手段，痰涂片墨汁染色后直接鏡檢，可見隱球菌透明的肥厚莢膜，即可視為確診依據，但其檢出率低；由于肺隱球菌病病灶大多以外周及胸膜下多見，氣管鏡刷檢或肺泡灌洗液BALF培養陽性率相對低，故需在CT引導下經皮肺穿刺活檢肺組織病理來明確診斷；組織活檢病理學檢查也可排除肺結核、肺癌、肺淋巴瘤等其他疾病。乳膠凝集試驗檢測隱球菌莢膜多糖抗原診斷PC具有快速簡便的優勢，是一項特異性高及敏感性強的診斷方法。有人認為抗原滴度＞1∶8提示隱球菌感染，滴度越高對于PC診斷價值亦越大，且根據抗原滴度的升降指導治療療程及預測預后[13]。如患者有呼吸道病史，禽類（特別是鴿糞）接觸史，影像學有特征性表現，同時血清乳膠凝集試驗檢測陽性，臨床上可考慮肺隱球菌病，即予抗隱球菌治療，但在抗真菌治療過程中要及時復查肺部HRCT、隱球菌莢膜多糖抗原滴度評估療效及預后；對于抗真菌治療效果欠佳的，應盡快行支氣管鏡或經皮肺穿刺活檢病理學檢查。本研究研究中，經支氣管鏡刷片病理HE染色及PAS染色及鏡檢見球菌孢子6例，經皮肺穿刺活檢病理確診8例；大部分病例均2次乳膠凝集試驗檢測血隱球菌莢膜多糖抗原陽性。

肺隱球菌病的治療手段，主要以藥物治療為主，部分患者需手術治療，這取決于患者的免疫狀態、基礎疾病、病情輕重程度、全身有無播散及機體對抗真菌藥物的反應情況，然后再根據病情的綜合程度進行分級治療；藥物治療特別強調療程要足，一般認為至少半年以上[15]。對于免疫功能正常，且僅體檢發現、沒有任何臨床癥狀的PC患者，具有自愈能力，可臨床隨訪觀察，但因部分患者仍有全身播散可能，對于此類PC患者仍提倡予抗真菌治療（即氟康唑 200～400 mg/d，療程 6 個月）[14]。對于無免疫功能缺陷的輕中癥PC患者，推薦使用氟康唑400 mg/d治療，療程6～12個月；對于無免疫功能缺陷的重癥PC患者，建議予兩性霉素B聯合氟胞嘧啶誘導治療至少4周后續貫應用氟康唑鞏固及維持治療，療程6～12個月。對于肺部病灶局限而且經規范抗真菌治療效果欠佳的或肺部病灶不能排除肺部腫瘤時，可考慮外科手術處理，術后予繼續氟康唑治療，療程至少2個月[16]。本研究中，8例予手術治療，預后良好；非手術患者里13例治愈，9例好轉，其中1例經口服氟康唑后，隨訪12個月后患者病灶雖有吸收，但改善不明顯，建議支氣管鏡或經皮肺穿刺活檢，但患者拒絕，故目前仍繼續隨訪中。

綜上所述，由于肺隱球菌病可發生于免疫功能正常人群，且發病率呈上升趨勢，因此臨床醫療工作中不能忽視本病。對于出現呼吸道癥狀，尤其有禽類（特別是鴿子）接觸史，影像學顯示單發/多發結節腫塊型、磨玻璃實變型等表現，經常規抗細菌治療無效時，應注意肺隱球菌感染可能，及時行隱球菌抗原乳膠凝集試驗檢測，必要時盡快行支氣管鏡或經皮肺穿刺等有創檢查活檢排查肺隱球菌病，以減少漏診、誤診；肺隱球菌病一旦診斷明確，盡早抗真菌治療。