促甲狀腺激素抑制療法在甲狀腺全切術(shù)后中的應用效果分析

張銳江 關(guān)陽銘

甲狀腺癌是臨床常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率約占全部惡性腫瘤的1%，且呈現(xiàn)逐年增長的趨勢[1]。按照病理分型，甲狀腺癌可分為分化型及未分化型兩種，前者占甲狀腺癌的90%以上，以青壯年人群為主要的發(fā)病群體，具有進程緩慢、惡性程度較低、生存期長等特點[2]。目前，臨床治療分化型甲狀腺癌主要使用手術(shù)療法。促甲狀腺激素（TSH）是一種可促進甲狀腺生長的激素，與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[3]。因此，TSH抑制療法對于提高分化型甲狀腺癌的治療效果至關(guān)重要。但目前對于甲狀腺全切術(shù)后是否使用TSH抑制療法及該療法是否具有顯著效果的認知尚未統(tǒng)一。基于此，本研究將采用平行對照法，探究TSH抑制療法在甲狀腺全切術(shù)后的應用效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月-2021年1月于中山市陳星海醫(yī)院診治的102例分化型甲狀腺癌患者，納入標準：（1）符合分化型甲狀腺癌的診斷標準[4]；（2）符合手術(shù)治療指正并接受甲狀腺全切術(shù)治療；（3）術(shù)后生存期預估＞12個月；（4）無淋巴結(jié)及其他部位轉(zhuǎn)移；（5）研究開始前1個月內(nèi)未使用激素類藥物治療。排除標準：（1）合并心肝腎功能障礙；（2）合并其他惡性腫瘤；（3）經(jīng)過手術(shù)或放化療治療后的復發(fā)；（4）合并手術(shù)禁忌證；（5）妊娠期哺乳期婦女。使用隨機數(shù)字表法將其分為觀察組（n=51）及對照組（n=51）。觀察組中男22例，女29例；年齡25～73歲，平均（51.29±3.25）歲；病理類型：乳頭狀癌27例，濾泡狀癌19例，髓樣癌5例；腫瘤分期：Ⅰ期8例，Ⅱ期25例，Ⅲ期18例。對照組中男21例，女30例；年齡24～74歲，平均（50.28±3.23）歲；病理類型：乳頭狀癌26例，濾泡狀癌20例，髓樣癌5例；腫瘤分期：Ⅰ期9例，Ⅱ期24例，Ⅲ期18例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），有可比性。本院醫(yī)學倫理委員會審核通過此項研究。所有患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

兩組患者均行甲狀腺全切術(shù)。觀察組接受TSH抑制療法。左甲狀腺素鈉片（德國柏林化學股份有限公司，注冊證號H20160235，規(guī)格：50 μg/片）口服，75～150 μg/d。藥物使用標準：調(diào)整用藥劑量，Ⅰ期患者，控制血漿TSH濃度≤0.1～0.3 mU/L；Ⅱ～Ⅲ期患者，控制血漿 TSH 濃度 0.05～0.1 mU/L。對照組接受促甲狀腺激素替代療法。左甲狀腺素鈉片（德國柏林化學股份有限公司，注冊證號H20160235，規(guī)格：50 μg/片）口服，初期 50 μg/d，治療2周后100 μg/d。將TSH控制在正常范圍（0.3～5.0 mU/L）內(nèi)。兩組均連續(xù)治療1個月。

1.3 觀察指標及評價標準

1.3.1 甲狀腺激素水平 于治療前及治療1個月后，采集兩組患者靜脈血5 ml，離心處理后取上清液，采用全自動生化分析儀（海華醫(yī)療器械有限公司生產(chǎn)，型號Mindray BS-380）檢測兩組患者的FT3、FT4及TSH水平。

1.3.2 血清相關(guān)指標水平 于治療前及治療1個月后，采集兩組患者靜脈血5 ml，離心處理后取上清液，使用酶聯(lián)免疫法檢測兩組的甲狀腺球蛋白（Tg）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、腫瘤特異性生長因子（TSGF）、白細胞分化抗原44變異型6（CD44V6）及可溶性白細胞介素-2受體（sIL-2R）水平。

1.3.3 腫瘤相關(guān)因子陽性表達率 術(shù)中切除腫瘤組織后，獲取切除周圍組織；藥物治療1個月后采用細針穿刺獲取切除部位活組織。將所獲取的兩份待測組織采用S-P法染色處理，陽性表達判定標準為細胞核或細胞質(zhì)呈棕黃色和/或棕褐色，計算腫瘤壞死因子誘導蛋白8樣蛋白2（TIPE2）陽性細胞數(shù)及陽性表達率，使用相同方法檢測信號轉(zhuǎn)導子和轉(zhuǎn)錄激活因子3（STAT3）陽性表達率。

1.3.4 預后情況 觀察兩組患者治療后12個月的復發(fā)及轉(zhuǎn)移情況，計算復發(fā)率及轉(zhuǎn)移率。

1.4 統(tǒng)計學處理

將數(shù)據(jù)錄入SPSS 22.0軟件中分析，計數(shù)資料用率（%）表示，采用χ2檢驗；計量資料用（±s）表示，采用t檢驗；P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的甲狀腺激素水平比較

治療前，兩組的FT3、FT4及TSH水平比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），治療后，兩組的FT3、FT4升高，TSH降低，觀察組均優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者的甲狀腺激素水平比較（±s）

表1 兩組患者的甲狀腺激素水平比較（±s）

*與同組治療前比較，P＜0.05。

組別 FT3（pmol/L）FT4（pmol/L）TSH（mU/L）治療前 治療1個月后 治療前 治療1個月后 治療前 治療1個月后觀察組（n=51） 2.13±0.35 6.78±1.24* 11.29±3.24 21.39±3.49* 4.08±0.35 0.15±0.02*對照組（n=51） 2.16±0.38 4.12±0.87* 11.32±3.20 16.59±3.34* 4.10±0.38 2.67±0.41*t值 0.415 12.541 0.047 7.096 0.277 43.842 P值 0.679 0.000 0.963 0.000 0.783 0.000

2.2 兩組患者的血清相關(guān)指標水平比較

治療前，兩組的Tg、VEGF、TSGF、CD44V6及sIL-2R水平比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），治療后，兩組各項指標均降低，觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者的血清相關(guān)指標水平結(jié)果比較（±s）

表2 兩組患者的血清相關(guān)指標水平結(jié)果比較（±s）

組別 Tg（ng/ml）VEGF（pg/ml）TSGF（μg/ml）治療前 治療后 治療前 治療1個月后 治療前 治療1個月后觀察組（n=51） 44.29±5.49 12.19±3.20* 26.59±4.20 14.29±4.33* 72.38±5.49 51.29±5.44*對照組（n=51） 44.10±5.42 18.49±3.29* 26.51±4.24 19.50±4.39* 72.30±5.41 61.29±6.50*t值 0.176 9.803 0.096 6.034 0.074 8.818 P值 0.861 0.000 0.924 0.000 0.941 0.000

表2（續(xù)）

2.3 兩組患者的腫瘤相關(guān)因子陽性表達率比較

治療前，兩組的TIPE2及STAT3的陽性表達率比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），治療后，兩組的TIPE2陽性表達率升高，STAT3陽性表達率降低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者的腫瘤相關(guān)因子陽性表達率結(jié)果比較[%，（±s）]

表3 兩組患者的腫瘤相關(guān)因子陽性表達率結(jié)果比較[%，（±s）]

*與同組治療前比較，P＜0.05。

組別 TIPE2陽性表達STAT3陽性表達治療前 治療1個月后 治療前 治療1個月后觀察組（n=51） 65.68±11.35 90.85±11.97* 21.36±6.53 10.37±3.25*對照組（n=51） 65.39±11.24 79.48±12.36* 21.57±6.50 15.49±4.30*t值 0.130 4.719 0.163 6.784 P值 0.897 0.000 0.871 0.000

2.4 兩組患者的預后情況比較

治療后12個月觀察組的復發(fā)率（1.96%）及轉(zhuǎn)移率（1.96%）均低于對照組（13.73%、15.69%），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者的預后情況結(jié)果比較[例（%）]

3 討論

接受甲狀腺全切術(shù)治療后，分化型甲狀腺癌患者體內(nèi)無甲狀腺相關(guān)激素，影響能量的控制、蛋白質(zhì)的轉(zhuǎn)化等[5-6]。因此，在甲狀腺全切術(shù)后，給予患者具有針對性的內(nèi)分泌治療具有重要意義[7]。臨床常用的內(nèi)分泌療法分為甲狀腺激素替代療法及TSH抑制療法兩種，此兩種方法具有一定的相似性，即均使用左甲狀腺素鈉片對人體的甲狀腺激素進行補充，但兩種方法補充的程度有所區(qū)別[8-9]。TSH是一種對甲狀腺細胞具有顯著活化效果的糖蛋白激素，可導致腺體肥大、促成甲狀腺癌變，促進甲狀腺癌發(fā)展。術(shù)后根據(jù)患者血漿TSH的水平適當給予左甲狀腺素鈉片，可以將TSH的分泌水平抑制在較低水平，而低水平的TSH可以降低乳腺癌患者術(shù)后復發(fā)及轉(zhuǎn)移的概率[10-11]。

FT3是甲狀腺素的生理活性部分，當甲狀腺功能處于亢進狀態(tài)時，其在機體內(nèi)呈現(xiàn)高表達量。FT4是一種甲狀腺的生理調(diào)節(jié)物質(zhì)，參與代謝，其表達量若處于高水平狀態(tài)，則可提示甲狀腺功能處于亢進狀態(tài)。TSH是垂體前葉分泌的激素，其表達量下降表示甲狀腺功能處于亢進狀態(tài)[12]。本研究結(jié)果顯示，接受TSH抑制療法患者的FT3、FT4水平較高，TSH水平較低，均優(yōu)于接受甲狀腺激素替代療法的患者，提示TSH抑制療法可使患者的甲狀腺功能處于亢進狀態(tài)，發(fā)揮正常功能。

Tg與sIL-2R均為糖蛋白，與甲狀腺癌的發(fā)生及其惡性程度密切相關(guān)[13-14]。VEGF是一種促血管生成蛋白，其可以促進腫瘤新生血管的生成；對VEGF的表達進行抑制，可抑制癌細胞的增殖[15]。TSGF是一種腫瘤標志物，特異性較高，其表達量與腫瘤血管的形成密切相關(guān)[16-17]。CD44V6是一種特異性較高的跨膜糖蛋白，與頭頸部惡性腫瘤的形成關(guān)系密切。sIL-2R是一種糖蛋白，其表達量與甲狀腺癌的惡性程度密切相關(guān)。TIPE2是一種抗炎因子，在獲得性免疫系統(tǒng)中發(fā)揮作用，與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切[18]。相關(guān)研究顯示，TIPE2在腫瘤組織中的表達量比在正常組織中的表達量低，可能為一種潛在的抑癌基因。STAT3則是一種癌基因RET/PTC編碼相同的蛋白，可促進癌細胞生長[19]。本研究結(jié)果顯示，接受TSH抑制療法患者的Tg、VEGF、TSGF、CD44V6及sIL-2R水平均較低，TIPE2陽性表達率較高，STAT3陽性表達率較低，均優(yōu)于接受甲狀腺激素替代療法的患者，提示TSH療法可抑制甲狀腺癌細胞的生長，減緩腫瘤的進展。同時，經(jīng)過12個月的隨訪可知，接受促甲狀腺激素抑制療法患者的復發(fā)率及轉(zhuǎn)移率低于接受甲狀腺激素替代療法的患者，提示TSH抑制療法可減少甲狀腺癌的復發(fā)及轉(zhuǎn)移，應用效果顯著。

綜上所述，TSH抑制療法在甲狀腺全切術(shù)后應用效果顯著，可維持正常的甲狀腺功能，可有效抑制癌組織周圍組織中STAT3的陽性表達，提高TIPE2的陽性表達，降低血清Tg、VEGF、TSGF、CD44V6、sIL-2R水平，抑制復發(fā)及轉(zhuǎn)移。