左乙拉西坦聯(lián)合拉莫三嗪治療妊娠期癲癇發(fā)作的效果

何泉金 許燕姍

癲癇是一種常見中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，其中女性癲癇發(fā)病率約為3.45%，孕期婦女發(fā)病率約為0.6%，與正常成人相比，孕期癲癇發(fā)作不僅影響孕婦，導(dǎo)致妊娠期出現(xiàn)糖尿病、高血壓等一系列并發(fā)癥，增加妊娠創(chuàng)傷、流產(chǎn)、早產(chǎn)的發(fā)生，還會(huì)影響胎兒，導(dǎo)致胎兒窘迫、生長(zhǎng)發(fā)育異常，嚴(yán)重者可造成孕婦和胎兒死亡[1]。因此合理進(jìn)行癲癇治療至關(guān)重要。目前主要以左乙拉西坦、拉莫三嗪等口服抗癲癇藥物治療為主，期間左乙拉西坦能直接作用于大腦神經(jīng)元，抑制肢體痙攣，防止癲癇發(fā)作，而拉莫三嗪能產(chǎn)生離子電壓以阻礙腦電波反復(fù)放電，減少癲癇發(fā)作頻率。但受孕期體內(nèi)藥物清除能力和體積分布變化的影響，兩者單獨(dú)口服進(jìn)入患者體內(nèi)可導(dǎo)致藥代動(dòng)力學(xué)發(fā)生變化，致使藥物有效濃度降低，起效時(shí)間延長(zhǎng)，進(jìn)而影響癲癇控制，延緩疾病恢復(fù)[2]。吳潔等[3]發(fā)現(xiàn)，拉莫三嗪與左乙拉西坦聯(lián)合用于癲癇患者具有良好療效，可有效控制癲癇發(fā)作。但關(guān)于其用于妊娠期癲癇患者的研究較少，故本研究將對(duì)妊娠期癲癇患者予以拉莫三嗪聯(lián)合左乙拉西坦治療，旨在探討其對(duì)患者癲癇發(fā)作頻率的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將中國(guó)人民解放軍陸軍第七十三集團(tuán)軍醫(yī)院2020年1月-2021年10月收治的79例妊娠期癲癇患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）均符合癲癇的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，妊娠期間出現(xiàn)癲癇癥狀1～3次；（2）足月單胎妊娠；（3）妊娠早期規(guī)律服用葉酸；（4）神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育正常；（5）孕周為21～34周。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）妊娠前伴有高血壓、糖尿病等疾病；（2）營(yíng)養(yǎng)吸收不良；（3）有家族遺傳史；（4）對(duì)本研究所用藥物過敏。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為A組（n=26）、B組（n=26）和 C組（n=27）。A組，年齡 21～39歲，平 均（29.72±5.16） 歲；病程2～9年，平均（6.15±0.74）年；孕周21～34周，平均（27.16±3.27）周；孕婦類型：經(jīng)產(chǎn)婦11例，初產(chǎn)婦15例；發(fā)作類型：復(fù)雜部分性發(fā)作11例，單純部分性發(fā)作9例，強(qiáng)直性陣攣性發(fā)作6例；癲癇發(fā)作頻率：1～3次/月，平均（2.02±0.17）次/月。B組，年齡22～40歲，平均（30.01±5.11）歲；病程2～10年，平均（6.25±0.71）年；孕周21～34周，平均（27.35±3.21）周；孕婦類型：經(jīng)產(chǎn)婦16例，初產(chǎn)婦10例；發(fā)作類型：復(fù)雜部分性發(fā)作9例，單純部分性發(fā)作11例，強(qiáng)直性陣攣性發(fā)作6例；癲癇發(fā)作頻率：1～3次/月，平均（2.05±0.16）次/月。C組，年齡22～41歲，平均（30.07±5.18）歲；病程2～9年，平均（6.29±0.58）年；孕周21～34周，平均（27.24±3.19）周；孕婦類型：經(jīng)產(chǎn)婦18例，初產(chǎn)婦9例；發(fā)作類型：復(fù)雜部分性發(fā)作9例，單純部分性發(fā)作8例，強(qiáng)直性陣攣性發(fā)作10例；癲癇發(fā)作頻率：1～3次/月，平均（2.13±0.11）次/月。三組上述資料對(duì)比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究已經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法

所有患者均實(shí)施常規(guī)抗癲癇治療，期間按照食譜合理飲食，注意減輕患者壓力，避免服用可能誘發(fā)癲癇的藥物。A組予以左乙拉西坦（生產(chǎn)廠家：浙江普洛康裕制藥，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20193257，規(guī)格：0.5 g/片）治療，飯后 30 min口服，起始劑量為2次/d，0.5 g/次，服用1周后根據(jù)患者病情可將每次劑量增加至1.5 g/次，2次/次，服用2～4周后根據(jù)患者耐受情況可每次增減0.5 g，2次/次。B組予以拉莫三嗪（生產(chǎn)廠家：三金集團(tuán)湖南三金制藥，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20050596，規(guī)格：25 mg/片）治療，口服，初始劑量為1次/d，25 mg/次，持續(xù)2周；然后為1次/d，50 mg/次，持續(xù) 2周。此后，每1～2周增加 1次劑量，最大增量為50～100 mg，直至達(dá)到維持劑量100～200 mg/d，每天給藥1次或2次。C組予以左乙拉西坦聯(lián)合拉莫三嗪治療，兩種藥物用法、用量及療程同上。三組均持續(xù)治療至患者分娩。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

觀察三組腦電圖表現(xiàn)改善效果、癲癇發(fā)作頻率、妊娠并發(fā)癥發(fā)生率及不良胎兒結(jié)局。（1）腦電圖表現(xiàn)改善效果：癲樣放電完全消失為正常，放電次數(shù)降低≥50%為明顯好轉(zhuǎn)，放電次數(shù)降低25%～49%為好轉(zhuǎn)，放電次數(shù)降低＜25%為無(wú)變化[5]，總改善率=（正常+明顯好轉(zhuǎn)+好轉(zhuǎn)）例數(shù)/總例數(shù)×100%。（2）癲癇發(fā)作頻率：以治療前癲癇發(fā)作頻率為基礎(chǔ)，統(tǒng)計(jì)三組治療第1天至胎兒娩出期間癲癇無(wú)發(fā)作、發(fā)作頻率無(wú)變化（與基線頻率比較無(wú)變化）、發(fā)作頻率增加（與基線頻率比較增加≥50%）、發(fā)作頻率減少（與基線頻率比較減少≥50%）的發(fā)作情況。（3）妊娠并發(fā)癥發(fā)生率：治療期間統(tǒng)計(jì)三組妊娠期高血壓疾病、妊娠期糖尿病、胎膜早破、妊娠期貧血及妊娠肝內(nèi)膽汁淤積的發(fā)生情況。（4）不良胎兒結(jié)局：分娩期間統(tǒng)計(jì)三組胎兒畸形、宮內(nèi)窘迫、早產(chǎn)＜37周、低出生體重兒＜2 500 g及Apgar評(píng)分≤7分的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 25.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（±s）表示，三組間比較采用單因素方差分析；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)，組間兩兩比較采用Bonferroni校正。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 腦電圖改善效果對(duì)比

三組腦電圖總改善率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；C組腦電圖總改善率均高于A組和B組（P＜0.05）；但A組和B組腦電圖總改善率對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 三組腦電圖表現(xiàn)改善效果對(duì)比[例（%）]

2.2 癲癇發(fā)作頻率對(duì)比

三組癲癇發(fā)作頻率對(duì)比，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；C組癲癇無(wú)發(fā)作、減少率均高于A組和B組，無(wú)變化、增加率均低于A組和B組（P＜0.05）；A組和B組癲癇發(fā)作頻率對(duì)比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 三組癲癇發(fā)作頻率對(duì)比[例（%）]

2.3 妊娠并發(fā)癥對(duì)比

三組妊娠期并發(fā)癥發(fā)生率對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表3 三組妊娠期并發(fā)癥對(duì)比[例（%）]

2.4 不良胎兒結(jié)局對(duì)比

三組不良胎兒結(jié)局發(fā)生率對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

表4 三組不良胎兒結(jié)局對(duì)比[例（%）]

3 討論

癲癇是由大腦神經(jīng)元過度放電引起的神經(jīng)系統(tǒng)慢性疾病，具有病因繁多、反復(fù)發(fā)作的特點(diǎn)，妊娠期患者占比較高，孕期癲癇一旦發(fā)作，極易導(dǎo)致妊娠相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生，增加胎兒缺氧、早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)，威脅胎兒生命[6]。因此，如何在妊娠期選擇口服抗癲癇藥物以減少癲癇發(fā)作，避免不良妊娠結(jié)局已成為臨床研究熱點(diǎn)。隨著醫(yī)療衛(wèi)生的發(fā)展，左乙拉西坦、拉莫三嗪等新型口服抗癲癇藥物的出現(xiàn)已逐漸成為癲癇臨床治療的選擇，可有效抑制腦內(nèi)神經(jīng)，減少疾病發(fā)作。但孕期生理變化會(huì)改變癲癇自然進(jìn)程，影響藥物在體內(nèi)的處置過程，故單獨(dú)使用拉莫三嗪或左乙拉西坦治療妊娠期癲癇患者會(huì)因藥代動(dòng)力學(xué)改變而導(dǎo)致癲癇發(fā)作頻率增加，影響疾病恢復(fù)[7]。左乙拉西坦藥物起效時(shí)間為1.3 h，經(jīng)口服后可對(duì)拉莫三嗪鈉離子通道進(jìn)行控制，以強(qiáng)化谷氨酸抑制效能，延長(zhǎng)拉莫三嗪半衰期，改變藥物有效濃度，增強(qiáng)藥物控制作用，將其二者聯(lián)合用于妊娠期癲癇患者可能會(huì)彌補(bǔ)藥物單用的不足。

本研究中，三組腦電圖總改善率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；C組腦電圖總改善率均高于A組和B組（P＜0.05）；但A組和B組腦電圖總改善率對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。說明左乙拉西坦聯(lián)合拉莫三嗪在提高腦電圖改善率方面更有效。可能的原因是左乙拉西坦作為一種吡拉西坦衍生物，可通過與患者腦內(nèi)突觸囊泡蛋白2A相結(jié)合來(lái)調(diào)節(jié)囊泡循環(huán)，抑制神經(jīng)遞質(zhì)釋放，以保持突觸囊泡正常形態(tài)，從而抑制癲癇異常放電[8]。而拉莫三嗪作為苯三嗪衍生物，可對(duì)電壓依賴性鈉通道進(jìn)行阻斷，保持突觸前膜穩(wěn)定，以防止神經(jīng)遞質(zhì)出現(xiàn)興奮性釋放，有效減少癲癇樣異常放電。劉慧[9]的研究顯示，左乙拉西坦和拉莫三嗪聯(lián)合具有協(xié)同作用，可利用二者雙重機(jī)制有效控制癲癇發(fā)作，顯著提高神經(jīng)細(xì)胞膜電位穩(wěn)定，進(jìn)一步改善患者異常腦電圖表現(xiàn)。張露等[10]也在其研究中表明，左乙拉西坦聯(lián)合拉莫三嗪腦電圖改善率顯著高于單藥組，本研究與其研究結(jié)果相符，支持本研究結(jié)果。

本研究中，三組癲癇發(fā)作頻率對(duì)比，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；C組癲癇無(wú)發(fā)作、減少率均高于A組和B組，無(wú)變化、增加率均低于A組和B組（P＜0.05）；A組和B組癲癇發(fā)作頻率對(duì)比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。說明相較于單藥治療，左乙拉西坦聯(lián)合拉莫三嗪更能有效降低癲癇發(fā)作頻率。可能的原因是癲癇患者在妊娠期間腎血流量、腎小球?yàn)V過率顯著增加，左乙拉西坦主要通過腎臟排出體外，這使得該藥在患者妊娠作用下，將導(dǎo)致血漿清除率增加，血液藥物濃度顯著下降，其單獨(dú)使用在控制癲癇發(fā)作方面效果也會(huì)顯著下降，而拉莫三嗪起效速度慢，口服2.5 h后方可達(dá)到血漿峰濃度，故單獨(dú)使用無(wú)法及時(shí)控制癲癇發(fā)作。但左乙拉西坦半衰期為6～8 h，其用藥1.3 h后便可達(dá)到最大血藥濃度，而拉莫三嗪是一種低肝臟攝取藥，極少經(jīng)腎臟排出。故兩者聯(lián)合一方面可利用左乙拉西坦對(duì)錐體神經(jīng)元高電壓的強(qiáng)抑制作用，通過結(jié)合腦內(nèi)突觸泡蛋白，解除神經(jīng)負(fù)性變構(gòu)劑，以抑制甘氨酸神經(jīng)元對(duì)中樞神經(jīng)的刺激效能，從而減少癲癇發(fā)作；另一方面亦可利用拉莫三嗪自身封閉電壓作用直接作用于神經(jīng)細(xì)胞以抑制病理性谷氨酸釋放，有效避免因神經(jīng)異常興奮而引起的癲癇發(fā)作頻率增加，有效控制癲癇發(fā)作[11]。同時(shí)，王媚瑕等[12]的回顧性研究顯示，相較于治療前，在接受左乙拉西坦單藥治療后約有40%的癲癇患者出現(xiàn)妊娠期癲癇發(fā)作頻率增加或無(wú)變化，接受拉莫三嗪?jiǎn)嗡幹委熢诎d癇發(fā)作頻率無(wú)變化及增加占比中占有31.8%，而接受拉莫三嗪聯(lián)合左乙拉西坦治療的患者中無(wú)發(fā)作占比顯著升高（82.3%），發(fā)作頻率增加及無(wú)變化人數(shù)降至8.7%，進(jìn)一步表明兩者聯(lián)合的優(yōu)越性。此外，本研究中，三組妊娠期并發(fā)癥發(fā)生率、不良胎兒結(jié)局發(fā)生率對(duì)比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。說明左乙拉西坦聯(lián)合拉莫三嗪不會(huì)增加妊娠期并發(fā)癥和胎兒不良結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。可能的原因是兩者均具有較低的生物毒性，故兩者可在增強(qiáng)癲癇控制率的同時(shí)有效保證用藥的安全性。另譚敏杰[13]通過多中心研究探討抗癲癇藥安全性發(fā)現(xiàn)，左乙拉西坦聯(lián)合拉莫三嗪安全性較高，不良胎兒結(jié)局發(fā)生率占比為6.56%，再次表明左乙拉西坦聯(lián)合拉莫三嗪的用藥安全性。

綜上所述，相較于左乙拉西坦、拉莫三嗪?jiǎn)斡弥委熑焉锲诎d癇發(fā)作患者，兩者聯(lián)合具有良好的腦電圖改善效果，可有效降低癲癇發(fā)作頻率，且不增加妊娠期并發(fā)癥和不良胎兒結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。