探究初發(fā)Graves病患者糖代謝紊亂與甲狀腺功能的關(guān)系

任晨紅，李雪鋒

（1.錦州醫(yī)科大學(xué)十堰市太和醫(yī)院研究生培養(yǎng)基地，湖北 十堰 442000；2.湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬太和醫(yī)院內(nèi)分泌科，湖北 十堰 442000）

近年來，甲狀腺功能障礙和糖尿病作為兩種最常見的內(nèi)分泌代謝性疾病，可以越來越頻繁的觀察到兩者共存于同一位患者身上的現(xiàn)象，且發(fā)病率顯著增加［1-2］。有數(shù)據(jù)表明，甲狀腺功能亢進癥合并糖尿病的發(fā)生率為3.2%，其中毒性彌漫性甲狀腺腫（Graves' disease,GD），又稱Graves 病，伴糖尿病的發(fā)生率為1.7%［3］。甲狀腺功能紊亂與糖調(diào)節(jié)異常之間存在潛在機制。甲亢產(chǎn)生高血漿濃度的甲狀腺激素（thyroid hormone,TH），被研究認為是導(dǎo)致患者糖代謝異常及胰島細胞功能受損的危險因素。其中GD 作為一種自身免疫性甲狀腺疾病是原發(fā)性甲亢最常見的病因。本研究通過觀察初發(fā)Graves 病患者的糖代謝特點，了解其與甲狀腺功能之間的關(guān)系，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究收集2017 年6 月至2021 年6 月期間十堰市太和醫(yī)院內(nèi)分泌科收治的358 例Graves 病初發(fā)患者。根據(jù)患者口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）結(jié)果做以下分組：A 組：糖耐量正常組，即空腹血糖（FPG）<6.1 mmol/L，糖負荷后2 h 血糖（OGTT 2hPG）<7.8 mmol/L，共147 例；B 組：糖耐量異常與空腹血糖受損組，即7.8 mmol/L≤OGTT 2hPG<11.1 mmol/L 或6.1 mmol/L≤FPG<7.0 mmol/L，共158 例；C 組：糖尿病組，即FPG≥7.0 mmol/L 或隨機血糖≥11.1 mmol/L 或OGTT 2hPG≥11.1 mmol/L，共53 例。

納入標準：①臨床上有甲狀腺功能亢進的高代謝癥狀和體征；②觸診或超聲檢查支持存在甲狀腺彌漫性腫大；③實驗室指標顯示總?cè)饧谞钕僭彼幔═T3）、血清總甲狀腺素（TT4）、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離四碘甲腺原氨酸（FT4）均高于正常，促甲狀腺激素（TSH）低于正常；甲狀腺素受體抗體即TRAb 陽性；④未進行過任何抗甲亢治療。排除標準：①其他類型的甲狀腺亢進癥；②伴有糖尿病病史及家族史，伴有高脂血癥、高血壓、冠心病、胰腺炎或其他自身免疫性疾病病史；③伴有妊娠、急性感染、惡性腫瘤、精神障礙等情況；④近期服用過可以影響血脂和血糖的藥物。

1.2 方法

收集入組患者的性別、年齡、收縮壓、舒張壓、體重、身高等一般資料。所有對象均采集過夜空腹靜脈血標本，測定空腹血糖、甲狀腺功能、葡萄糖耐量試驗、胰島素與C 肽釋放試驗。計算體質(zhì)量指數(shù)（BMI），BMI=體重（kg）／身高2（m2）；胰島素敏感指數(shù)（ISI），ISI=1/空腹血糖（mmol/L）×空腹胰島素（mu/L）；使用穩(wěn)態(tài)模式法評估胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR），HOMA-IR=空腹血糖（mmol/L）×空腹胰島素（mu/L）/22.5；計算胰島β 細胞功能指數(shù)（MBCI），MBCI=空腹胰島素（mu/L）×空腹血糖（mmol/L）/（糖負荷后2 h 血糖+糖負荷后1 h 血糖水平-2×空腹血糖）。繪制血糖、胰島素及C 肽分泌曲線，通過GraphPad Prism軟件計算OGTT 血糖曲線下面積（GAUC）、InsRT胰島素曲線下面積（IAUC）及C 肽曲線下面積（CAUC）。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 23.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析。服從正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差（）表示，非正態(tài)分布的數(shù)據(jù)經(jīng)自然對數(shù)轉(zhuǎn)換后進行數(shù)據(jù)處理，多組間比較采用單因素方差分析；計數(shù)資料以百分率（%）或頻數(shù)（n）表示，組內(nèi)及組間的整體差異性采用χ2檢驗。P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組之間的基本臨床資料比較

與A 組相比，B 組、C 組的發(fā)病年齡均增加，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），但各組之間的收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、BMI 水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表1。

表1 各組之間一般臨床資料比較（）

表1 各組之間一般臨床資料比較（）

注：1）與A 組比較，P<0.05；2）與B 組比較，P<0.05；3）與C 組比較，P<0.05。1 mmHg=0.133 kPa。

2.2 各組之間血糖、胰島素及C 肽水平比較

與A 組相比，B 組的糖負荷后2 h 血糖（OGTT 2hPG）與2 h 胰島素（2hINS）水平、空腹C 肽（FCP）水平均升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；C 組的FPG、OGTT 2hPG 與2hINS 水平均高于A 組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。與B組對比，C 組的FPG、OGTT 2hPG 與2hINS 水平均升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

表2 各組之間血糖、胰島素、C 肽測定值比較（）

表2 各組之間血糖、胰島素、C 肽測定值比較（）

注：1）與A 組比較，P<0.05；2）與B 組比較，P<0.05；3）與C 組比較，P<0.05。

2.3 各組之間胰島β 細胞功能相關(guān)指標的比較

與A 組對比，B 組的C 肽曲線下面積（CAUC）升高，β 細胞功能指數(shù)（MBCI）降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；C 組的GAUC、CAUC 均增高，MBCI 降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。與B 組對比，C 組的血糖曲線下面積（GAUC）增高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。各組間胰島素曲線下面積（IAUC）、ISI、HOMA-IR之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表3。

表3 各組間胰島β 細胞功能的比較（）

表3 各組間胰島β 細胞功能的比較（）

注：1）與A 組比較，P<0.05；2）與B 組比較，P<0.05；3）與C 組比較，P<0.05。

2.4 各組之間甲狀腺功能相關(guān)指標比較

各組之間FT3、FT4、TSH、TT4、TT3 之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表4。

表4 各組間甲狀腺功能的比較（）

表4 各組間甲狀腺功能的比較（）

3 討論

針對甲亢與糖代謝紊亂之間關(guān)系密切的研究早有相關(guān)報道［4-5］，甲亢狀態(tài)的患者發(fā)生糖耐量減低或輕型糖尿病的發(fā)生率明顯升高，發(fā)生率約為1.7%～65.0%。因為甲狀腺激素的作用包含調(diào)節(jié)人體代謝和維持機體能量平衡［6］，其增高或降低均可以影響糖、蛋白質(zhì)、脂肪三大物質(zhì)的代謝和體重變化［7］。甲亢時患者體內(nèi)甲狀腺激素合成分泌增多，作為胰島素的拮抗劑，可以致使葡萄糖代謝異常，升血糖作用加強，出現(xiàn)繼發(fā)性血糖增高，因高甲狀腺功能狀態(tài)引起糖代謝紊亂從而導(dǎo)致的糖尿病［8］，稱為甲亢性糖尿病。

在這種情況下，我們發(fā)現(xiàn)甲亢患者的性別、年齡、體重、甲亢的嚴重程度、遺傳因素、病程長短等是影響糖代謝的相關(guān)因素。Graves 病是原發(fā)性甲狀腺功能亢進癥最常見的病因，本研究主要探究初發(fā)Graves 病患者體內(nèi)葡萄糖穩(wěn)態(tài)改變、胰島β 細胞功能的變化特點及其與甲狀腺功能之間的相關(guān)性。

有國外研究報道，GD 可以誘導(dǎo)2%～57%的患者發(fā)生糖耐量受損。本研究對358 名初發(fā)GD 患者行糖耐量試驗，結(jié)果顯示GD 患者中合并有糖代謝異常的發(fā)生率為58.9%，其中達到糖尿病診斷標準的有14.8%，GD 患者較正常人群更容易出現(xiàn)葡萄糖穩(wěn)態(tài)異常，與國外文獻報道相符，進一步支持甲狀腺激素與糖調(diào)節(jié)異常密切相關(guān)［9］。

通過分析初發(fā)GD 患者各組間一般資料，可以發(fā)現(xiàn)隨糖代謝異常程度的加重，平均患病年齡也隨之增加，考慮到正常人餐后血糖隨著年齡增長會有一定水平的增高［10］，這種趨勢在甲亢患者中表現(xiàn)更加突出，這個結(jié)果與專家提出的老年甲亢患者較年輕患者更易合并糖代謝紊亂［11］相符合，具體機制可能與年齡可以使甲狀腺激素對靶器官作用的敏感性增加有關(guān)。

本研究發(fā)現(xiàn)，合并有糖尿病患者的FPG 較另外兩組均明顯增加，且合并有糖代謝異常的患者較糖耐量正常組的OGTT 2hPG 及2hINS 水平也顯著增高，代表患者處于高胰島素血癥與高血糖狀態(tài)，分泌更多的胰島素量卻沒有發(fā)揮相等的作用，這顯示機體存在胰島素抵抗。GD 患者出現(xiàn)該現(xiàn)象的機制可能是體內(nèi)超生理的甲狀腺激素可以促使肝臟［12］、骨骼肌和脂肪細胞等胰島素效應(yīng)細胞對胰島素生物效應(yīng)的敏感性下降［13-14］，導(dǎo)致胰島素促進外周組織對葡萄糖攝取和利用的效率大大下降。而且甲狀腺激素對胰島功能有雙重影響，不僅可以降低機體對胰島素的敏感性［15］，還能加快胰島素的降解。另一方面，機體長期暴露于慢性高血糖環(huán)境可以產(chǎn)生糖毒性，從而加強氧化應(yīng)激，最終引起胰島β 細胞慢性、進行性且不可逆的損傷。

通過分析各組間胰島β 細胞功能相關(guān)指標的比較，隨糖代謝紊亂嚴重程度的加深，CAUC 逐步增加，而MBCI 降低，提示初發(fā)GD 患者體內(nèi)可存在胰島β 細胞功能受損現(xiàn)象。另外C 組患者的GAUC 與其他兩組對比有明顯的增高，提示患者存在晚期時相胰島素分泌功能異常。甲狀腺激素過量可以對胰島β 細胞產(chǎn)生毒性作用，胰島β 細胞凋亡增加，造成胰島細胞功能損害。考慮到胰島細胞功能的下降是引起2 型糖尿病的核心機制［16］，若不及時對甲亢進行有效干預(yù)，隨著病程延長，糖毒性、脂毒性、氧化應(yīng)激及慢性炎癥反應(yīng)等因素可以不斷推動胰島β 細胞功能惡化直至衰竭［17］，屆時即便甲亢治愈血糖也不能恢復(fù)至正常水平，即發(fā)展成永久性的糖尿病［18］。

我們發(fā)現(xiàn)各組之間甲功指標無明顯差異，但隨著糖代謝紊亂的加重，TT4 有逐步增高的趨勢，有學(xué)者表明［19］，甲亢患者糖耐量異常的發(fā)生與血清T4 水平高有關(guān)，而與T3 水平無關(guān)，具體機制可能是由于T3 和T4 對糖代謝有著不同的作用途徑。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)初發(fā)GD 患者常合并不同程度的糖代謝紊亂，可以表現(xiàn)為空腹血糖受損、糖耐量異常甚至糖尿病，并且年齡越大發(fā)生率越高，其糖調(diào)節(jié)異常的機制目前認為很可能與高甲狀腺功能狀態(tài)導(dǎo)致的胰島素抵抗［20］、胰島細胞數(shù)量減少與功能受損相關(guān)。對初發(fā)GD 患者進行血糖與胰島功能的監(jiān)測，可以及時發(fā)現(xiàn)病情并積極采取措施，這對臨床上篩查高風(fēng)險的患者并預(yù)防糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生具有重要意義。