腦白質病變與腦小血管病患者認知功能障礙的相關性研究

王玉，劉強

（錦州醫科大學附屬第三醫院，遼寧 錦州 121000）

腦小血管病（cerebral small vessel disease,CSVD）是指各種病因影響顱內小血管和腦實質結構改變引起的不同病理、臨床表現和神經影像學特征的綜合征，受累血管包括小動脈、微動脈、毛細血管、微靜脈和小靜脈［1］。影像學上主要表現為新發皮質下小梗死、腔隙、腦白質病變、腦微出血、血管周圍間隙擴大及腦萎縮［2］。臨床表現主要包括腦卒中、認知功能障礙、精神障礙、步態異常和尿失禁［3］。隨著人口老齡化，CSVD 的發生率逐年增加，CSVD 已經成為血管性認知功能障礙（vascular cognitive impairment,VCI）的主要原因之一，并最終進展為癡呆，給家庭社會帶來嚴重負擔［4-5］。在CSVD 發生認知功能障的患者中，常見的影像學表現是腦白質病變（white matter lesion,WML）［6］。WML 對認知功能的影響已經成為研究熱點。相關研究表示，WML 嚴重程度與CSVD 患者發生認知功能障礙有一定的相關性［7］，廣泛的WML 在認知功能上主要導致執行功能、注意力、信息處理速度、記憶力及社會認知的下降［8-9］。目前對于CSVD 患者伴發WML 與認知功能障礙的研究尚無定論，本研究旨在探究不同程度WML 與CSVD 患者認知功能障礙的相關性，從而對CSVD 患者WML 進行早期干預，預防VCI 及癡呆的發生。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年10 月至2021 年10 月于錦州醫科大學附屬第三醫院神經內科門診或住院，符合診斷標準的CSVD 患者203 例。依據Fazekas 量表評分，分為4 組，分別是無WML 組41 例、輕度WML 組67 例、中度WML 組52 例、重度WML組43 例。本研究通過院倫理委員會審批。

納入標準：①年齡≥50 歲；②符合2019 年《腦小血管病相關認知功能障礙中國診療指南》［10］；③能提供完整病史，完成頭部磁共振、相關生化指標檢查及認知量表評分者；④簽署知情同意書。

排除標準：①排除繼發其他認知損害的疾病及影像學表現，如阿爾茨海默病、帕金森病、腫瘤、嚴重精神疾病及癲癇等；②由于中毒、遺傳變性、感染、脫髓鞘疾病、代謝性疾病等其他原因導致的腦白質病變；③顱內外大血管病變引起的腦血管病變；④意識障礙、失語等其他影響認知功能評測的疾病，或患有嚴重心臟、肺、肝臟、腎臟功能障礙等疾病。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 本研究所有入組者，統一記錄信息，包括一般資料（年齡、性別、吸煙飲酒史、受教育時間）、現病史、既往史（高血壓、糖尿病、冠心病病史）。入院后統一行頭部磁共振檢查，包括T1 加權成像（T1WI）、T2 加權成像（T2WI）、彌散加權成像（DWI）、T2 液體衰減反轉恢復序列（FLAIR）；禁食10 h 后的采集實驗室指標：空腹血糖（fasting blood glucose,FBG）、同型半胱氨酸（homocysteine,HCY）、糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin A1c,HbA1c）、尿酸（uric acid,UA）、甘油三酯（triglyceride,TG）、纖維蛋白原（fibrinogen,FIB）、總膽固醇（total cholesterol,TC）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol,LDL-C）。

1.2.2 WML 評分標準 根據患者頭部磁共振檢查結果，依據Fazekas 量表評分方法，計算時以2 部分相加計算總分，無WML 組（0 分）、輕度WML組（1～2 分）、中度WML 組（3～4 分）、重度WML 組（5～6 分）。①腦室周圍：0 分——無病變；1 分——帽狀或者鉛筆樣薄層病變；2 分——病變呈光滑的暈圈；3 分——不規則的腦室旁高信號，延伸到深部白質。②深部白質：0 分——無病變；1 分——點狀病變；2 分——病變開始融合；3 分——病變大面積融合。

1.2.3 認知功能測定 對入組者均使用蒙特利爾認知評估量表（MoCA）、簡易精神狀態評價量表（MMSE）評分。MoCA 總計30 分，分數26～30 分為正常，分數<26 分為認知功能障礙，受教育年限≤12 年則加1 分。MMSE 總分為30 分，分數27～30 分為正常，分數<27 分為認知功能障礙。

1.3 統計學方法

采用SPSS 21.0 軟件對數據進行處理。計量資料數據進行正態性檢驗，符合正態分布的以均數±標準差（）表示，組間比較應用方差分析；非正態分布的計量資料應用中位數和四分位數間距M（P25,P75）表示；計數資料以百分率（%）表示，組間比較用χ2檢驗。應用Logistic 回歸分析確定影響WML 的危險因素。應用Spearman相關性分析WML 嚴重程度與認知功能障礙的相關性。應用受試者工作特征（ROC）曲線確定WML對認知功能障礙的預測價值。P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 4 組或者一般基線資料、生化指標比較

4 組患者在性別、冠心病病史、飲酒史、受教育年限、HbAlc、TG、TC、FBG 方面差異無統計學意義（P>0.05），在年齡、高血壓病史、糖尿病病史、吸煙史、HCY、UA、LDL-C 方面差異有統計學意義（P<0.05）。見表1。

表1 4 組患者一般基線資料、生化指標比較

2.2 WML 的獨立危險因素分析

通過Logistic 回歸分析，結果表明：年齡、HCY 是CSVD 患者WML 發生的獨立危險因素（P<0.05）。見表2。

表2 WML 獨立危險因素Logistic 回歸分析

2.3 4 組患者認知功能比較

4 組患者在認知障礙的發生率、MoCA、MMSE、視空間與執行、注意力方面，差異有統計學意義（P<0.05）；在命名、語言、抽象、延遲回憶、定向力方面，差異無統計學意義（P>0.05）。與無WML 組、輕度WML 組相比：中度WML 組、重度WML 組認知障礙發生率更高，MoCA、MMSE、視空間與執行、注意力評分更低，差異有統計學意義（P<0.05）。與中度WML 組相比：重度WML 組MoCA、MMSE、視空間與執行、注意力評分更低，差異有統計學意義（P<0.05）。見表3。

表3 4 組患者認知功能比較

2.4 WML 與認知功能的相關性分析

應用Spearman 相關性分析結果顯示：Fazekas評分與MoCA 總分、MMSE 總分、視空間與執行、注意力認知功能領域均呈負相關（P<0.01）；與命名、語言、抽象、延遲回憶、定向力認知功能領域無相關性（P>0.05）。見表4。

表4 WML 與認知功能的相關性

2.5 WML 對認知功能障礙的預測價值

以Fazekas 評分預測CSVD 患者認知功能障礙的ROC 曲線分析，曲線下面積（AUC）=0.795［95%CI(0.731～0.859),P<0.01］，約登指數為0.542，最佳截斷值為3.5，敏感度為0.635，特異性為0.907，表明中度WML 對CSVD 患者認知功能障礙的發生具有一定程度的預測價值。見圖1。

圖1 WML 預測CSVD 患者認知功能障礙的ROC 曲線

3 討論

CSVD 是一種嚴重危害中老年人認知功能的腦血管疾病，引起的認知功能障礙可占血管性癡呆的第二大病因［11］。臨床工作發現，CSVD 伴發WML 的患者中，容易發生認知功能障礙。WML是指神經纖維發生髓鞘蒼白、脫髓鞘、軸突丟失、神經膠質增生、少突膠質細胞凋亡和水腫等的病理改變，從而使腦白質正常結構發生改變［12］。影像學上可看到主要是以皮質下或腦室周圍點狀或片狀改變為主，T2WI 序列上呈高信號影，Flair 序列上呈高信號影，DWI 序列上呈等信號影［13］。

本研究結果顯示年齡、HCY 是CSVD 患者WML 發生的獨立危險因素。相關研究發現，WML在老年人的影像學中普遍出現，隨著年齡的增長，其發生率逐漸增加［14］。年齡的增長，將導致腦小血管內部彈性層斷裂，血管的彈性與順應性逐漸降低，血管失去彈性形成動脈硬化，腦白質發生缺血性改變［15］。HCY 可以損傷血管內皮、抑制內皮細胞增殖，加強平滑肌細胞增殖、促進氧化應激反應及炎癥的發生、加速動脈粥樣硬化斑塊形成、還有促進凝血狀態的發展，加劇WML 的發生［16］。

本研究得出：中度WML 組、重度WML 組認知障礙的發生率更高，MoCA、MMSE、視空間與執行、注意評分更低。WML 病變程度與MoCA、MMSE、視空間與執行、注意力認知功能領域均呈負相關；有研究表明，WML 嚴重程度與認知功能的下降呈顯著的相關性，隨著WML 病變的進展，認知能力逐漸下降［17］，WML 主要影響多個領域的認知功能，主要是執行功能、注意力、處理速度及記憶［18-19］。本實驗與上述研究結果一致。

相關研究表明，執行功能障礙主要與前額葉-紋狀體通路受損有關［20］，WML 導致前額葉與皮層下，尤其是紋狀體自上而下的連接傳導通路受損，導致執行功能障礙，主要表現為處理速度、精神運動效率、注意力、認知靈活性方面的缺陷。視空間主要與額中回和下回、后頂葉皮層下通路，前額葉、后頂葉皮質、島葉的白質通路有關，當白質受損后，上述通路信息傳導中斷，導致對人或物體在視覺和空間的識別、整合和分析的能力受損，導致視空間障礙［21］。注意力信息傳導可能與頂葉-丘腦、顳-頂葉、前額葉皮層與皮質下白質纖維連接有關，隨著WML 負荷的加重，白質完整性遭受破壞，導致處理速度減慢和注意力不集中［22］。

本研究以Fazekas 評分預測認知功能障礙的ROC 曲線分析，最佳截斷值為3.5，敏感度為0.635，特異性為0.907，預測結果提示：當患者存在中度WML，發生認知功能障礙的風險較高，可在一定程度對腦小血管病認知功能障礙的發生起到預測價值，也與相關文獻研究的結果［7］：廣泛腦白質病變可影響患者認知功能障礙的結果具有一致性，從而為臨床工作起到一定的警示作用。

綜上所述，WML 嚴重程度與CSVD 患者認知功能障礙的發生具有一定的相關性。由于臨床上對認知功能障礙的治療缺乏特效藥物，因此預防認知障礙的發生則尤為重要。在臨床工作中可以通過影像學早期識別WML 嚴重程度，對其危險因素進行及時干預，延緩WML 進展，減少CSVD 患者認知障礙的發生。