經(jīng)顱直流電刺激對腦卒中患者上肢運動功能恢復(fù)效果的Meta分析

王子園，郭成根，譚雪峰，王帥帥

（北京師范大學(xué) 體育與運動學(xué)院，北京 100875）

腦卒中是世界范圍內(nèi)死亡率極高的心血管疾病， 同時也是導(dǎo)致肢體障礙的主要危險性因素。 據(jù)了解，腦卒中后出現(xiàn)肢體障礙的患者約占70%， 其中卒中后第一年上肢痙攣患病率高達(dá)19%～38%［1］，而上肢痙攣又伴隨著肢體肌腱攣縮、肌群受累以及關(guān)節(jié)活動度降低等問題， 在很大程度上降低了腦卒中患者的身體功能恢復(fù)和生活質(zhì)量水平。

現(xiàn)階段， 腦卒中患者上肢功能障礙的恢復(fù)手段主要包括運動療法、注射藥物療法、物理因子治療、針灸等方式，但這些方式具有一定的局限性，無法取得十分顯著的成效。 經(jīng)顱直流電刺激和重復(fù)經(jīng)顱磁刺激是基礎(chǔ)神經(jīng)科學(xué)和臨床應(yīng)用中最常見的非侵入性腦刺激（Noninvasive Brain Stimulation， NIBS）技術(shù)。 相較于其它治療手段，這種新興的中樞干預(yù)技術(shù)可以調(diào)節(jié)大腦皮質(zhì)的興奮性，促進(jìn)大腦功能重塑，能夠改善腦卒中患者的身體功能［2］。 經(jīng)顱直流電刺激是一種通過頭皮微電流刺激影響神經(jīng)細(xì)胞興奮性的非侵襲性治療方法，由于這種干預(yù)方式不會誘發(fā)神經(jīng)元產(chǎn)生動作電位，能夠降低癲癇等并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險，減少短暫性頭痛等不良反應(yīng)，在臨床實踐中要比重復(fù)經(jīng)顱磁刺激更具有優(yōu)勢。此外，經(jīng)顱直流電刺激還具有便攜的特點，且可以有效改善腦卒中患者的情緒障礙、運動功能障礙、認(rèn)知及言語障礙等，因而近年來在臨床應(yīng)用中受到廣泛關(guān)注［3］。

基于此，本文旨在通過全面檢索經(jīng)顱直流電刺激干預(yù)腦卒中患者上肢功能的相關(guān)文獻(xiàn)，對符合納入要求的多個研究進(jìn)行二次整合匯總，運用meta 統(tǒng)計工具進(jìn)行系統(tǒng)綜述，為腦卒中患者上肢運動功能障礙的有效預(yù)防和治療提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

1.1.1 數(shù)據(jù)庫選擇

計算機(jī)檢索 Web of Science、PubMed、中國知網(wǎng)、維普、萬方等數(shù)據(jù)庫，并對納入研究的文獻(xiàn)進(jìn)行手動二次檢索。 文獻(xiàn)檢索起止均為 2000 年 1 月至 2022 年 2 月。 語種為中、英文，研究類型為隨機(jī)對照實驗研究。

1.1.2 檢索策略

中文數(shù)據(jù)庫檢索主題詞為： 經(jīng)顱直流電刺激OR 無創(chuàng)腦刺激OR 非侵襲性腦刺激；腦卒中OR 腦血管病OR 腦血管意外 OR 腦出血 OR 腦梗死 OR 腦梗塞 OR 中風(fēng) OR 偏癱； 隨機(jī)對照實驗OR 意向性分析OR 臨床試驗。

外文數(shù)據(jù)庫檢索主題詞為：“transcranial direct current stimulation”O(jiān)R “tDCS”O(jiān)R “noninvasive brain DC stimulation”；“Stroke”O(jiān)R“cerebrovascular disease”O(jiān)R“cerebrovascular accident”O(jiān)R“cerebral hemorrhage”O(jiān)R“cerebral infarction”O(jiān)R“cerebral infarction”O(jiān)R “hemiplegia；Randomized controlled trial”O(jiān)R intentional analysis”O(jiān)R“clinical trial”。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1）研究設(shè)計：隨機(jī)對照實驗；2）研究對象：腦卒中患者；3）干預(yù)措施：tDCS 或 tDCS 聯(lián)合運動治療；4）對照組：假刺激或常規(guī)康復(fù)治療；5） 結(jié)局指標(biāo)：Fugl-Meyer 運動功能量表；6）文獻(xiàn)語種：中文和英文。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

1）非 RCT（綜述、自身對照實驗、個案報告等）；2）未能提取有效數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；3）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.2.3 文獻(xiàn)篩選與信息提取

由兩名獨立的研究員通過閱讀檢索文獻(xiàn)的題目和摘要進(jìn)行初步篩選，選擇符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)并下載全文；嚴(yán)格按照排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行第一輪剔除。 接下來對下載文獻(xiàn)進(jìn)行詳細(xì)閱讀，采用標(biāo)準(zhǔn)化流程提取有效數(shù)據(jù)， 建立表格以整理文獻(xiàn)基本信息和實驗數(shù)據(jù)， 反復(fù)進(jìn)行數(shù)據(jù)核對， 如遇不同意見則討論解決，或由第3 位研究員參與解決，最后達(dá)成共識。 提取內(nèi)容包括：①一般資料：作者、發(fā)文年限、樣本量、受試者年齡、病程；②研究特征：干預(yù)方案（電流強(qiáng)度、刺激部位、周期、頻率、時間等各項參數(shù)）、結(jié)局指標(biāo)等，并對上肢功能效應(yīng)量的均值、標(biāo)準(zhǔn)差及樣本量單獨提取，方便后續(xù)數(shù)據(jù)處理；③隨機(jī)化方案的實施、盲法等。

圖1 文獻(xiàn)篩選示意圖

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評價

文獻(xiàn)質(zhì)量的高低與納入研究的偏倚風(fēng)險密切相關(guān)， 根據(jù)Cochrane 協(xié)作網(wǎng)推薦的偏倚風(fēng)險評估方法對納入文獻(xiàn)進(jìn)行風(fēng)險評估。 評估內(nèi)容包括：①分配方法滿足隨機(jī)性；②分配方案隱藏；③是否盲法；④結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；⑤選擇性報告研究結(jié)果；⑥其他偏倚來源。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

由兩名研究員采用Stata13.0（meta 模板）軟件對所提取的資料進(jìn)行定量分析。 納入文獻(xiàn)的結(jié)局指標(biāo)為連續(xù)型變量，測量單位一致，采用加權(quán)均數(shù)差（WMD）進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計，并計算95%置信區(qū)間。 采用RevMan5.3 軟件對納入研究進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。本研究通過計算I2值檢測研究間的異質(zhì)性，若I2=0，認(rèn)為納入研究間不存在異質(zhì)性；若0＜I2＜50%，認(rèn)為納入研究間異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。 若I2≥50%，認(rèn)為納入研究間異質(zhì)性較大，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，并對納入文獻(xiàn)調(diào)節(jié)變量進(jìn)行亞組分析、meta 回歸，以探究異質(zhì)性的來源。

表1 WOS 數(shù)據(jù)庫的檢索策略

表2 文獻(xiàn)質(zhì)量評價表

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)的基本特征

本研究共納入13 篇文獻(xiàn)， 樣本總量為602 例；10 篇文獻(xiàn)受試者平均年齡均在52 歲以上； 納入文獻(xiàn)發(fā)表年份位于近5年的共有5 篇。 9 篇研究對照組的受試者采用假刺激；1 篇研究對照組的受試者采用康復(fù)機(jī)器人結(jié)合假刺激；1 篇研究對照組的受試者采用限制性誘導(dǎo)運動療法；1 篇研究對照組的受試者采用上肢機(jī)器人輔助治療結(jié)合假刺激；1 篇研究對照組的受試者采用常規(guī)運動治療結(jié)合肌肉能量技術(shù)。

在評價上肢功能恢復(fù)情況測量指標(biāo)上， 有13 篇文獻(xiàn)采用Fugl-Meyer（Fugl-Meyer Assessment， FMA）評定法評定，F(xiàn)MA是評估腦卒中患者上肢運動功能時最常用的結(jié)局指標(biāo)［4］。 FMA中的上肢功能評定總分為66 分，共有33 項，每項分為3 個等級：0 分表示不能做，1 分表示部分能做，2 分表示充分完成［5］。

2.2 發(fā)表偏倚分析

本研究納入文獻(xiàn)13 篇，可以進(jìn)行偏倚性檢驗。 如下圖所示：散點圖分布較均勻，左右基本對稱，提示不存在明顯的發(fā)表偏倚。

圖2 上肢運動功能（Upper Fugl-Meyer）評分散點圖

2.3 經(jīng)顱直流電刺激對腦卒中患者上肢功能康復(fù)療效的評價

2.3.1 經(jīng)顱直流電刺激對腦卒中患者Fugl-Meyer運動功能量表指標(biāo)的影響

共13 篇文獻(xiàn)，16 項研究的結(jié)局指標(biāo)涉及到了上肢運動功能（Upper Fugl-Meyer）評分，受試對象總計 602 名。 各項研究均在實驗前對受試對象的各項指標(biāo)進(jìn)行了基線測試， 且差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義。 如下圖所示，合并效應(yīng)量后，異質(zhì)性檢驗顯示：所納入的各項研究之間存在較大的異質(zhì)性（p＜0.01，I2=83.4%），因此采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計分析。 Meta 分析結(jié)果提示：合并效應(yīng)量MD=2.96，95%CI［-0.68，6.61］，結(jié)果表明經(jīng)顱直流電刺激實驗組與對照組在上肢運動功能方面差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義。

圖3 Fugl-Meyer 運動功能量表指標(biāo)森林圖

2.4 meta 回歸分析

由于納入研究間存在較高異質(zhì)性， 為了解釋異質(zhì)性的來源， 對可能引起異質(zhì)性的研究特征進(jìn)行單因素meta 回歸分析。 以樣本量為協(xié)變量進(jìn)行單因素meta 回歸分析可知，樣本量不同能夠解釋研究間變異量的81.59%，該模型的擬合度為Tau2=0.539，p=0.142＞0.05，不具有統(tǒng)計學(xué)意義，說明樣本量不是導(dǎo)致異質(zhì)性較高的來源； 以年份為協(xié)變量進(jìn)行單因素meta回歸分析可知， 年份不同能夠解釋研究間變異量的76.99%，該模型的擬合度為0.384，p=0.016＜0.05， 具有統(tǒng)計學(xué)意義，說明發(fā)表時間是引起異質(zhì)性的主要來源； 以周期為協(xié)變量進(jìn)行單因素meta 回歸分析可知，周期不同能夠解釋研究間變異量的84.04%，該模型的擬合度為0.629，p=0.593，不具有統(tǒng)計學(xué)意義，說明周期不是引起異質(zhì)性的主要來源；以頻率為協(xié)變量進(jìn)行單因素meta 回歸分析可知，頻率不同能夠解釋研究間變異量的80.17%，該模型的擬合度Tau2=0.478，p=0.07，不具有統(tǒng)計學(xué)意義，但據(jù)meta 回歸所得關(guān)系圖可知，隨著干預(yù)次數(shù)的增多，效應(yīng)量出現(xiàn)明顯變化，說明頻率也是引起異質(zhì)性的因素之一。 如表 4、圖 4 所示。

圖4 不同研究特征對研究間異質(zhì)性影響的單因素meta 回歸分析

表4 不同研究特征對研究間異質(zhì)性影響的單因素meta 回歸分析

表3 納入文獻(xiàn)基本特征一覽表

2.5 亞組分析

亞組分析也是meta 分析中處理異質(zhì)性的方法之一。 由于異質(zhì)性較大，為了探究各研究間異質(zhì)性的來源，對納入的16 項研究進(jìn)行了亞組分析。 通過對納入文獻(xiàn)的逐篇瀏覽分析，發(fā)現(xiàn)各項研究間經(jīng)顱直流電刺激組的干預(yù)周期、干預(yù)頻率、干預(yù)時間存在較大差異。因此發(fā)表年份按照近5 年內(nèi)和非近5 年發(fā)表分組， 周期按照 2～6w、8～12w 分組， 頻率按照周、5～7 次/w 分組，時間按照 20min/次、30min/次分組。 由于 Allman 等［10］研究的干預(yù)周期僅9d，考慮到可能影響分析結(jié)果，固本次亞組分析將其剔除。 采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)近5 年發(fā)表的 7 項研究，合并效應(yīng)具有統(tǒng)計學(xué)意義（MD=6.50，95%CI：1.76～11.24，p＜0.01），提示近 5 年發(fā)表的相關(guān)研究，實驗組和對照組的康復(fù)效果具有顯著性差異。 這可能是由于醫(yī)療手段的進(jìn)步以及更加科學(xué)的治療方案， 促使經(jīng)顱直流電刺激的干預(yù)效果明顯提升。 此外，干預(yù)頻率為每周5 次以上的13 個研究，合并效應(yīng)具有統(tǒng)計學(xué)意義（MD=4.05，95%CI：0.09～8.00，p＜0.05）， 提示經(jīng)顱直流電刺激作為腦卒中患者上肢運動功能的主要康復(fù)手段時，采用每周至少進(jìn)行5 次的干預(yù)頻率，才可能會取得比較顯著的恢復(fù)效果。

2.6 不良反應(yīng)

本研究所納入的13 篇文獻(xiàn)中尚未發(fā)現(xiàn)經(jīng)顱直流電刺激對受試者誘發(fā)的任何不良反應(yīng)的相關(guān)報道。

3 討論

3.1 納入研究結(jié)論分析

本研究旨在探討經(jīng)顱直流電刺激對腦卒中患者上肢運動功能的治療效果。 通過全面檢索數(shù)據(jù)庫相關(guān)文獻(xiàn)，最終納入文獻(xiàn)13 篇，共16 項臨床隨機(jī)對照實驗研究。 提取結(jié)局指標(biāo)相關(guān)數(shù)據(jù)合并效應(yīng)量，根據(jù)異質(zhì)性結(jié)果，分別采用固定效應(yīng)模型或隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計分析， 對經(jīng)顱直流電刺激影響腦卒中患者Fugl-Meyer（上肢）運動量表評分進(jìn)行系統(tǒng)評價。

據(jù)現(xiàn)有研究顯示， 經(jīng)顱直流電刺激改善腦卒中患者上肢運動功能還未得到充分證實。 由于異質(zhì)性較高，通過meta 回歸分析、亞組分析探究異質(zhì)性的來源。 結(jié)果發(fā)現(xiàn)發(fā)表年份和干預(yù)頻率是導(dǎo)致異質(zhì)性較高的主要因素，究其原因，可能是由于經(jīng)顱直流電刺激干預(yù)方案的科學(xué)性變化， 影響腦卒中患者上肢運動功能的康復(fù)效果。 此外，經(jīng)顱直流電刺激作為腦卒中患者上肢運動功能康復(fù)手段的主要方式時，采用每周至少進(jìn)行5次的干預(yù)頻率，會取得較為顯著的恢復(fù)效果。

這 一 結(jié) 果 符 合 前 人 的 研 究 結(jié) 論［18］。 Natalia 等［19］研 究 通過 Fugl-Meyer 上肢運動評估（FM/ue）和下肢 10m 步行測試（10MWT）進(jìn)行腦卒中患者功能評估，共10 項研究納入分析，結(jié)果顯示經(jīng)顱直流電刺激聯(lián)合機(jī)器人對上肢功能改善效果不顯著，但發(fā)現(xiàn)在下肢功能方面可能存在一定的積極效果。 由于經(jīng)顱直流電刺激作為干預(yù)手段的臨床試驗較少， 以及檢索文獻(xiàn)存在不全面的可能性， 因此仍需進(jìn)一步展開有關(guān)于經(jīng)顱直流電刺激對腦卒中患者上肢運動功能的大樣本量、高質(zhì)量、長期觀察、 干預(yù)頻率和時間都較為科學(xué)合理的臨床雙盲隨機(jī)對照實驗。

3.2 經(jīng)顱直流電刺激改善上肢功能的機(jī)制探討

經(jīng)顱直流電刺激是一種利用恒定、低強(qiáng)度直流電，通過調(diào)節(jié)大腦皮質(zhì)活動狀態(tài)， 從而促進(jìn)腦卒中患者功能障礙恢復(fù)的非侵入性治療技術(shù)。 經(jīng)顱直流電刺激對腦卒中患者神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的影響大都基于半球間競爭模型和代償模型兩種理論。 半球間競爭模型指腦卒中后局灶性腦損傷， 降低患側(cè)神經(jīng)元的興奮性，因半球間相互作用失衡，健側(cè)神經(jīng)元的興奮性升高。 因此通過經(jīng)顱直流電刺激的方式， 調(diào)節(jié)患側(cè)和健側(cè)的皮質(zhì)興奮性， 使之達(dá)到一種平衡， 促進(jìn)腦卒中患者上肢運動功能的恢復(fù)。 代償模型則主要是指腦卒中患者健側(cè)皮質(zhì)興奮性升高是由于患側(cè)受損后的一種補(bǔ)償。 雖然以上兩種模型的可行性還未達(dá)成共識， 但目前大部分研究還是以經(jīng)典的半球間競爭模型為基礎(chǔ)［20］。 在通常情況下，陽極刺激能夠增強(qiáng)患側(cè)刺激部位神經(jīng)元的興奮性， 而陰極刺激則能夠降低健側(cè)刺激部位神經(jīng)元的興奮性，從而達(dá)到恢復(fù)腦卒中患者運動功能的效果［21］。 通過調(diào)節(jié)電流強(qiáng)度、刺激參數(shù)、刺激部位、電極片大小、極性等因素，經(jīng)顱直流電刺激的作用效果存在較大差異［22］。

相關(guān)研究表明，隨著電流密度的增大，經(jīng)顱直流電刺激的作用效果也會更好［23］。 即經(jīng)顱直流電刺激的功效在一定程度上取決于電流密度和刺激持續(xù)時間［24］。 并且發(fā)現(xiàn)電流密度高于0.029mA/cm2的效果要比低于0.029mA/cm2的影響更顯著。但有研究證實0.013mA/cm2的電流密度會引起更大的皮質(zhì)脊髓興奮性變化。0.013mA/cm2的電流密度足以激活鈣通道并增加細(xì)胞內(nèi)鈣含量，導(dǎo)致神經(jīng)元去極化。 但還發(fā)現(xiàn)，當(dāng)電流密度高于0.029mA/cm2時， 電流密度和皮質(zhì)脊髓興奮性變化之間存在直接關(guān)系［25］。 此外，電流密度設(shè)置不恰當(dāng)也會帶來一定的副作用， 海綿電極中累積的有毒物質(zhì)也可能導(dǎo)致陽極皮膚損傷。 因此，可能存在一個最適宜但不是最大的電流密度，能夠?qū)δX卒中患者產(chǎn)生最大化的治療效益。

表5 亞組分析

3.3 本研究的局限及展望

本研究的局限性之一是僅選取了一個可以衡量上肢運動功能的結(jié)局指標(biāo)， 后續(xù)可以通過增添結(jié)局指標(biāo)的方式進(jìn)一步佐證經(jīng)顱直流電刺激對腦卒中患者上肢運動功能的恢復(fù)效果。 其次，納入的16 項研究中，受試者特征、干預(yù)周期、頻次、時間以及刺激參數(shù)存在較大差異， 因而可能導(dǎo)致各研究間的異質(zhì)性較大，降低可信度；雖然納入的11 篇英文文獻(xiàn)中有10篇文獻(xiàn)實施盲法，但納入的兩篇中文文獻(xiàn)均未實施盲法，且未詳細(xì)闡述隨機(jī)序列的產(chǎn)生，可能存在一定程度的主觀偏倚，影響所得結(jié)果的可靠性，還需進(jìn)一步深入探討。

目前國內(nèi)相關(guān)經(jīng)顱直流電刺激的文獻(xiàn)中， 較少研究了其作用機(jī)制，未來需要增加這方面的關(guān)注。 據(jù)了解，經(jīng)顱直流電刺激與其它治療手段相結(jié)合，能夠取得較為理想的效果，需進(jìn)一步探討其康復(fù)效果的程度以及聯(lián)合治療的可能機(jī)制； 在臨床應(yīng)用中，還需要進(jìn)一步探索經(jīng)顱直流電刺激的電流強(qiáng)度、電極片的規(guī)格、電流密度、刺激部位等刺激參數(shù)，在保證安全的前提下，使治療效果最大化。 除此之外，還需要通過更多高質(zhì)量的臨床試驗得到經(jīng)顱直流電刺激的療程、干預(yù)頻率和時間。有研究表明，處于不同時期的腦卒中患者，其身體狀況存在差異性，因此經(jīng)顱直流電刺激在腦卒中患者急性期、恢復(fù)期、后遺癥期等不同時期的治療效果存在較大差異。 今后也需進(jìn)一步探討經(jīng)顱直流電刺激的應(yīng)用時期。