不飽和碳碳鍵電化學加氫的最新研究進展

莊佳文, 王 敏, 周愛華

(江蘇大學 藥學院,江蘇 鎮江 212000)

催化還原反應不僅在化學工業中應用極為廣泛,而且在藥品及農藥的生產過程中較為頻繁運用。傳統加氫方法主要是以易燃易爆的氫氣[1]為氫源,使用貴金屬如鉑、銠和鈀等作為加氫催化劑,在高溫高壓下,完成各種加氫反應。然而反應條件較苛刻,其主要的缺陷在于安全性差,設備成本高和操作彈性低(Scheme 1a)。因而近幾十年來,更環保且安全的氫源(如硼烷、硼氫化金屬鹽、氫化物鹽、甲酸和甲醇)加氫方法的使用也得到了一定的發展(Scheme 1b)。盡管研究取得了較大進步,但這些反應仍存在能耗高、危險系數大、條件苛刻、費用高以及環保等諸多問題[2]。因此,開發新型常溫常壓及環境友好的加氫反應仍然是人們研究的目標。電化學加氫作為一種新興的常溫常壓、環境友好且簡單高效的加氫方法日益受到人們的重視,它可以對各類不飽和有機化合物進行有效加氫。這種加氫反應往往不需要直接使用易燃易爆的氫氣作為氫源,而是采用陰極反應產生的氫作為氫源,并直接對要加氫的原料進行加氫還原,大大降低了反應的危險性和成本,避免了對污染性還原劑的使用,實現了以更高的原子經濟手段來完成反應,滿足了當代綠色環保的要求[3-4]。本綜述通過總結歸納近6年以來碳碳鍵電化學加氫反應,較詳細地介紹不飽和化學鍵的電化學加氫反應及其特征。

Scheme 1

1 碳碳雙鍵電化學加氫反應

烯烴及其衍生物的加氫反應在工業及實驗室制備化合物時均有著廣泛的應用。近年來,以烯烴及其衍生物為底物的電化學加氫反應受到了廣泛關注。

Scheme 2

Scheme 3

2016年,Derosa等[5]開發了一種通過電催化的富馬酸酯C=C的還原性協同質子電子轉移(CPET)技術。該反應以二茂鈷為催化劑,最終以高選擇性實現了富馬酸酯的加氫(Scheme 2)。然而,昂貴的電極材料和催化劑限制了這種方法的推廣。同年,Tomida等[6]使用硅膠負載的磺酸(Si-SO3H)促進活化烯烴電還原加氫中的質子化,并成功地進行了幾種活性烯烴的電還原加氫,以良好的收率獲得了相應的加氫產物(Scheme 3)。該反應機理主要是由缺電子的烯烴在陽極上得電子生成活化的烯烴衍生物,然后在Si-SO3H和四丁基銨鹽的共同作用下捕獲到氫質子最終生成加氫產物。與之前的方法相比,這種電化學方法使用了更為廉價的添加劑(Si-SO3H)以及更為普及的玻碳作為反應電極,使反應更加綠色環保。

對于不同的不飽和雙鍵,需要進行額外且高效的選擇性加氫反應。2018年,Li等[7]報道了氣態氨作為氫源和碳電極的烯烴電化學加氫反應,該反應機理如Scheme 4所示。首先,電子從陰極轉移到底物后與來自氨的質子轉移相耦合,然后產生的中間物經歷了陰極的第二次電子轉移和氨的質子轉移,以提供加氫產物。胺根陰離子副產品在陽極進行氧化形成肼,而肼反過來又會還原底物,并通過二亞胺生成二氮。此外,還可從氨中直接生成肼,然后對底物進行加氫還原。該方案能與多種官能團相容,包括缺電子的烯烴、芐基、Boc、 Cbz、 Alloc、硫化物、硅基和硼酸鹽基團,其所用的氫源氨可以安全地在電化學環境中使用,能與有機溶劑相溶,是一種環境友好的大宗化學品,為電化學加氫反應提供了一種新的補充方法。

Scheme 4

N-雜環芳烴的加氫是獲得具有生物活性的部分飽和N-雜環等有機合成關鍵中間體的最有效方法之一,而咪唑并吡啶衍生物的選擇性加氫是目前較為熱門的加氫反應。2016年,Xuan等[8]運用傳統化學方法,以鈀為催化劑,B2pin2為媒介,水作為氫源及溶劑,成功將咪唑并[1,2-α]吡啶衍生物選擇性地還原成5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-α]吡啶(Scheme 5a)。雖然這是一種較為新型的使用Pd作為催化劑實現各種N-雜芳族化合物的轉移氫化,但與其他傳統化學方法類似,此方法也存在著使用的金屬催化劑昂貴、反應條件苛刻和選擇性較差等缺陷。然而,在2020年,Wen等[9]在電化學條件下,考察了咪唑并吡啶衍生物的選擇性加氫反應。該反應在常溫常壓下,以碳-鉑電極作為正負電極,正丁基四氟硼酸銨作為電解質,哌啶作為氫源,以溶劑體積比V乙腈∶V四氫呋喃=9 ∶1作為最優反應條件,實現咪唑并吡啶的加氫還原。該反應的機理主要是由哌啶在陽極氧化脫掉氫離子形成自由基,經自身耦合后得到化合物4,而陰極脫掉的氫離子轉移到經過陰極活化的咪唑并吡啶衍生物A上,最終獲得了部分飽和的N-雜環化合物2(Scheme 5b)。與上述傳統化學方法相比,該合成方法成功地避免了過渡金屬的存在。此外,這種陰極還原的轉移氫化合成方法可以實現克級放大,有利于實際應用。

2019年,Huang等[10]報道了一種通過電化學方法對α,β-不飽和酮進行可持續的、化學選擇性的1, 4-還原的方法(Scheme 6a)。該反應在鉑電極為正負電極的條件下,以氯化銨(4eq)作為電解質和添加劑,以體積比VDMSO∶VMeOH=4 ∶1的混合溶劑作為最優反應條件,適應于各種α,β-不飽和酮進行電化學加氫。當加入了常用的自由基清除劑2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(TEMPO)后,幾乎沒有檢測到任何所需的產物,完全抑制了反應,表明該反應是通過自由基歷程進行的(Scheme 6b)。與傳統方法相比,這種方法采用廉價的氯化銨作為唯一的添加劑和部分氫供體,且有著更為簡單的操作和更低的能耗,并且與多種含有各種官能團的α,β-不飽和酮兼容。2021年,Qin等[11]報道了一種新的在無金屬和無外在還原劑條件下,于室溫下采用電化學方法對不飽和C—C進行高效和高選擇性加氫的簡單方案,生成了一系列鏈烷烴和羰基化合物。該反應在常溫常壓下,以碳電極作為正負電極,四丁基硫酸氫銨作為氫源和電解質,DMSO作為溶劑的最佳反應條件,以良好的收率提供了一系列鏈烷烴和羰基化合物。其放大實驗證明了這種電化學加氫方案在實際合成中具有潛在的應用價值(Scheme 7)。與之前的電化學方法相比,此方案運用更為廉價的碳作為正極和負極,在之后的放大生產中具有更多的利用價值。

Scheme 5

Scheme 6

2021年,Sheta等[12]開發了一種通過電化學高區域選擇性的加氫羧基化反應,該過程能夠從二烯直接形成羧酸,從而獲得ɑ,β-加氫羧化產物。該反應分別以碳電極和SS電極作為正極和負極,以TEOA(三乙醇胺)和碘化胺作為添加劑,最終實現了二烯羧酸、二氧化碳和水三組分的交叉偶聯。此外,通過改變反應條件,可以很容易地獲得二羧酸或者還原的烯烴。該反應經過路線(a)和路線(b)得到相同的中間體6a,通過在陰極得電子與水或二氧化碳反應分別得到產物7和產物8,在路線(b)中生成的中間體6b也可能會直接和水在陰極反應最終得到相對應的烯烴(Scheme 8)。與之前的電化學相比,該方法不依賴于犧牲陽極促進反應。此外,通過簡單地修改反應條件,可以較為容易地獲得α,β-二羧酸或α,β-還原烯烴。

Scheme 7

Scheme 8

炔烴的加氫是工業界和學術界合成重要精細化學品、藥物和天然產物的重要環節,因此,人們致力于開發方便、高效的加氫策略。而電化學合成依據電子可作為強大且可持續試劑的特征,通過電極表面的氧化或還原來激活基底。迄今雖已取得一些成就,但開發關于具有高效、方便、易于規模化和環境友好的選擇性炔烴加氫反應的電化學策略仍然面臨著挑戰。2019年,Li等[13]首次報道了在鈀/四丁基碘化胺體系下實現了炔烴以及烯烴的電化學加氫還原。該方法以碳和鉑分別作為正極和負極,乙酸鈀作為催化劑,四丁基碘化胺作為電解質,二甲胺作為氫源,實現了氫原子在烯烴或炔烴的自由基加成反應,以較高的收率獲得了相對性的芳香烴化合物(Scheme 9)。

Scheme 9

氫同位素交換(HIE)是最普遍的氘化方法之一,還原氘化工藝通常需要昂貴且不可回收的D2氣體作為氘源[14]。除此之外,D2O也可用作較便宜的氘源,但是這類反應通常需要過量的D2O,并且D2O在沒有提純的情況下不能重復使用[15-17]。2020年,Kurimoto等[18]報道了采用串聯電化學鈀膜反應器和位點選擇性還原脫氘法介導了氘原子與炔類的化學反應。該反應通過利用電化學隔膜的氘選擇性滲透實現了C(sp3)—D和C(sp2)—D的形成,解決了炔烴氫同位素交換(低站點選擇性)和現有還原氘化方法(氘源昂貴及不安全)的缺點。研究結果表明已經將該反應器用于普通藥物西那卡塞的氘化步驟,證明了該方法可用于將氘原子結合到藥物中(Scheme 10)。

Scheme 10

2020年,Wu等[19]報道了以H2O(D2O)為H(D)源,在較低的電位上將炔烴選擇性半加氫制備具有特定構型烯烴的方法。該方法以Pd-P極為陰極,使炔烴在該電極上半加氫還原為相應的烯烴；以鎳硒電極為陽極,將乙二胺脫氫氧化為重要的工業原料己二腈。這種方法不僅為水電解而產生的氫氣進行選擇性半氫化/氘化反應提供了一個新的平臺,而且為開發合理設計的高效有機合成電催化劑提供了新的范例(Scheme 11)。

Scheme 11

2020年,Xu等[20]報道了一種α,β-不飽和羰基化合物在無催化劑和外部還原劑條件下的電化學氘化方法。該反應以簡單易得的重水為氘源,以DMF作為溶劑,使用石墨氈為正負電極確保反應的高選擇性和氘化率。該反應不需要過渡金屬催化劑或化學計量還原劑,以中等至優異的收率獲得了所需的氘代產物,且重現性好(Scheme 12)。

Scheme 12

2021年,Qin[21]等開發了一種無金屬、方便、高效且環保的缺電子烯烴或炔烴的加氫方法。該方法可以在外源還原劑和金屬催化劑的作用下,使缺乏電子的烯烴和炔烴在電化學條件下被轉化為飽和酮。這種電化學加氫合成方法適用于各種缺電子內部烯烴和炔烴的加氫還原,并且在放大的過程中有著良好的收率(Scheme 13)。

Scheme 13

加氫反應作為合成大宗化學品以及精細有機分子的關鍵反應,其無論在學術和工業上都具有著極其重要的價值。由于傳統加氫反應條件苛刻,因此開發全新的加氫反應模式十分重要。電催化加氫合成飽和有機化合物具有安全、環保、高效、可撬裝及可移動的特點,是未來重點開發的方向,雖已取得了較大的發展,但其仍有著諸如底物耐受性差,重現性不好,電極材料昂貴等諸多問題。因此,電化學加氫依然是今后研究的熱點。本綜述總結歸納了近幾年碳碳鍵電化學加氫反應的研究進展,希望能對類似研究提供重要參考價值。