全身麻醉意識消失與分子靶點及丘腦皮質睡眠覺醒環路關系的探討

盧劍

(博興縣人民醫院，濱州，256500)

作為一種藥物誘發狀態，全身麻醉(簡稱全麻)具有可逆性，其主要涉及意識消失、鎮痛、遺忘等[1]。目前對于全麻藥物，研究的內容多為內在作用機制，包括分子水平、受體、通道等，且在一些微觀層面的研究進展較為理想[2]。但目前還尚未弄清全麻所致意識消失的具體神經機制，有研究從功能性神經成像以及神經電生理方面證實了全麻藥物可能在特定中樞神經區域中選擇性地產生麻醉作用[3]。因此本文對全麻意識消失與丘腦皮質睡眠覺醒環路及分子靶點的關系做了如下綜述。

1 分類綜述

1.1 全麻藥物分子靶點

在對全麻所致意識消失的具體發生機制和機制進行解釋時，全麻的藥物及分子作用靶點發揮著關鍵作用。文中共對3個分子靶點做了一定闡述，而其在體內的作用已被有效證實。

1.1.1 γ-氨基酸A型(GABAA)受體 作為抑制性受體，GABAA受體在大腦中占主要位置，包括5-羥色胺受體、甘氨酸受體、乙酰膽堿受體等[3]。當前GABA受體已經克隆出亞型19個，其中與神經相關的受體占85%以上，最多的亞型組合為α1B2γ2。一般突觸上、突觸外主要聚集GABAA受體，而這些突觸外受體可受到全麻藥物的作用，且與GABA的敏感性和親和力均較高。在GABA所致CL-電流增強時，幾乎所有的全麻藥物均可發揮作用，以促使其聚集更高濃度，并在無GABA條件下將其受體直接激活[4]。對于全麻藥物，集中GABAA受體則可調節其功能，甚至可以改變或減少受體的敏感性。

1.1.2 NMDA受體 對于全麻藥物而言，NMDA受體是作用靶點之一，其存在于突觸前、后結構中，NMDA受體可受到多數吸入麻醉藥物的抑制作用，但程度不一致[5]。該受體組成部分包括至少4個NR2亞基(A-D)和NR1亞基，其中NRI中NR2A和F639A中A825W可促使全麻藥物作用于NMDA受體的敏感性降低，F639A突變可促使甘氨酸與受體的親和力進一步增強。在翻正反射消失以及意識消失前，NMDA受體拮抗劑可改變行為發生[6]。在一些吸入性麻醉藥物、一氧化碳等藥物的使用中，NMDA受體還發揮著鎮痛的作用。

1.1.3 雙孔K+離子通道 全麻藥物引起K+離子通道開放，這一機制在意識消失中占據重要意義。對于哺乳動物，全麻麻醉藥物可將其2PK通道有效激活，吸入性麻醉藥物在敲除2PK通道的小鼠中的敏感性會有所降低，說明全麻藥物作用中，2PK通道屬于潛在靶點。麻醉藥物對神經興奮性進行調控時，雙孔K+通道是基礎[7]。2PK中包含的亞基數量為15個，其中5個通道可通過吸入性麻醉藥而激活，涉及TRESK、TASK3、TASK1、TREK2、TREK1。對于這些通道，全麻藥物的作用存在較大差異[8]。全麻藥物可增強細胞膜傳導或超極化細胞膜而對神經元活動進行抑制，從而降低興奮性信息傳遞[9]。

1.2 全麻藥物與丘腦皮質睡眠覺醒環路

在研究“意識”問題的過程中，涉及較多的及觀點，但“意識是大腦內對外界知識形成的一種概念”屬于較為普遍的說法，意識的水平存在較大不同，如意識消失、昏迷、睡眠、困倦、清醒等[10]。

1.2.1 全麻藥物與睡眠覺醒環路 在維持生命活動時，人類覺醒狀態是重要的行為表現，可確保情緒、認知、思維等高級功能運行正常。作為高級的生理活動，睡眠為生命體所必須，而晝夜節律以及內環境穩態的影響，使得睡眠狀態下大腦意識活動消失或不斷減弱[11]。在睡眠和全麻中具有共同神經通路，二者均可導致反應性下降和覺醒。在覺醒及睡眠等通路中，全麻藥敏感的2PK通道和GABAA受體可對全麻和睡眠所致意識消失加以解釋，且二者存在一定相似之處。人體在維持和產生睡眠狀態時，其上行覺醒核團如基底前腦和下丘腦的GABA能神經元受到了一定抑制。維持和產生覺醒則是借助腦干上行及皮質下網絡輻射和聚合對皮質造成的興奮作用。在全麻意識消失以及睡眠中，丘腦發揮著關鍵作用，幾乎全部的催眠鎮靜藥物，均可對丘腦產生代謝性抑制，且全麻意識消失和深睡眠期間，皮質也可被抑制[12]。

1.2.2 皮質中全麻藥物作用 在對皮質下結構進行影響時，全麻藥物首先對皮質產生抑制作用，所以其皮質為主要作用區域。大多數的全麻藥物可促使該區域自發性神經元放電顯著減少，且將慢波活動減慢。全麻藥物在皮質的特定腦區可能發揮著一定作用，而在情景再現、記憶儲存、注意力、意識感知中頂葉和額葉外側的聯合皮質發揮著關鍵作用。在丙泊酚麻醉與植物狀態期間，首先失活的則為額頂葉，在非刺激狀態下，大腦的默認網絡呈高度激活狀態，而在有目的行為中以活性下降為主要表現[13]。在無刺激狀態下大腦的自發活動則稱之為靜息狀態，而其涉及的網絡涉及視覺網絡、聽覺網絡、額頂葉背外側參與環境感知的執行控制網絡及其參與自我感知的中央區域，隨著時間的變化，控制與默認網絡等呈負相關關系。

1.2.3 丘腦中全麻藥物作用 對于絕大多數全麻藥物而言，其具有連接皮質—丘腦、丘腦—皮質、抑制丘腦血流量、新陳代謝等作用。上、下行信息傳遞時，丘腦作為中轉站，可對大部分皮質區域信息進行傳輸，并參與分配處理和選擇皮質信息，所以其對于調控覺醒發揮著十分重要的作用[14]。在抑制丘腦方面，全麻藥物作用機制產生了“丘腦意識開關”的說法，其認為全麻藥物可對“丘腦—皮質”活動進行抑制，即對不同腦部區域的相互作用進行抑制，從而使得該系統中網狀神經元出現超極化改變[15]。

1.3 全麻意識消失的機制 丘腦皮質睡眠覺醒環路與全麻意識消失之間關系密切，除了前述提出的丘腦意識開關、大腦區域功能連接被全麻藥物所破壞等說法之外[16]，還涉及一些其他的理論機制：1)整個大腦功能可受到全麻藥物的抑制，首先大多數全麻藥物可激活腦電β波，然后對其活動進行抑制，但大腦的新陳代謝可因氯胺酮麻醉而增加，所以腦電活動有所增加[17]。2)皮質信息整合可被全麻藥物所阻斷，丘腦—皮質環信息整合產生了意識，且多個腦區共同協作可整合皮質信息。全麻藥物引起的意識消失可通過任意1種或2種途徑實現。麻醉所致意識消失中，阻斷丘腦—皮質連接也是重要機制之一[18]。3)前饋信息和反饋信息的平衡交換可受到全麻藥物的破壞，其中反饋指的是翻譯和選擇傳入信息，而前饋則指的是傳入感覺信息。全麻藥物發揮作用后，可顯著減少頂枕葉、枕額葉、額頂葉的前后皮質之間的反饋信息交換。4)在意識消失開始時，全麻藥物可破壞神經通路。有研究表明，意識消失開始后，全麻藥物可造成全部或局部網狀結構同時改變，皮質間的功能連接可受到相應破壞，從而引發意識喪失[19]。

2 討論

綜上所述，在中樞神經中，全麻藥物作用于特定受體后，其可結合受體，對大腦區域形成遠程調控，并對大腦整個神經網絡產生影響，最終導致意識可逆性消失。目前臨床尚未弄清全麻藥物的神經機制，而前述內容可知，在麻醉所致意識消失中，“丘腦—皮質”占據重要地位，但丘腦興奮睡眠通路、抑制覺醒通路、直接作用于皮質及其神經元等但仍需進一步驗證[20]。未來研究中還需對全麻意識消失的具體機制進行充分了解，并分析神經通路中全麻藥物的影響，以提供更好的理論基礎。