醫藥級2,2′-二硫化二苯并噻唑的合成與精制*

許寶明,王欣輝,王 娜,張 恒,2**

(1.青島科技大學 海洋科學與生物工程學院,山東 青島 266042;2.廣東省綠色化學產品技術重點實驗室,廣東 廣州 510641)

橡膠硫化促進劑2,2′-二硫化二苯并噻唑(DM),是一種良好的中速硫化促進劑,也是目前應用廣泛的硫化促進劑之一,除應用于橡膠行業,還用作醫藥中間體。

在工業領域中,DM作為噻唑類硫化促進劑可以使橡膠快速硫化,其性能優良,擁有如硫化曲線平坦、硫化臨界溫度較高、在橡膠中易分散等諸多優點,通常與秋蘭姆類、二硫代氨酸鹽類、硅膠類、胍類促進劑并用。

在現代醫藥領域中,DM作為一種新型醫藥中間體,廣泛應用于苯并噻唑-2-基(Z)-2-甲氧亞氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)硫代乙酸酯(AE活性酯)、頭孢類抗生素等產品的生產過程。AE活性酯是生產第三代頭孢抗生素頭孢曲松鈉、頭孢他美、頭孢噻肟等的重要原料;此外,DM還可以替代2-硫醇基嘧啶(PyS)合成β-內酰胺。β-內酰胺類抗生素具有高效、低毒、廣譜等優點,是國內外抗生素的主流品種。

醫藥級DM的行業要求是熔點大于180℃,純度大于99%[1]。目前國內外制取醫藥級DM的方法主要是兩種,一種是通過氧化劑氧化2-巰基苯并噻唑(M)或M鈉鹽生成高純度DM,另一種是通過精制粗DM提純得到醫藥級DM。

1 醫藥級DM的生產方法

醫藥中間體的生產技術已經成為影響專用化學藥品發展速度的一個重要因素,是當前醫藥行業的重要發展方向[2]。而促進劑DM作為重要的醫藥中間體原料,其合成過程的研究顯得極為關鍵,目前的工藝較為傳統,清潔、綠色的工藝研究是其主要研究發展方向之一。

醫藥級DM的合成主要是以M為原料,使用氧化劑氧化制得。所需氧化劑既能用于生產高安全標準的醫藥中間體,又符合當前綠色環保主題。生產醫藥級DM常用的氧化劑有過氧化氫、氧氣、亞硝酸鈉。

1.1 傳統生產工業級DM的方式

目前國內外生產工業級DM的方式主要是亞硝酸鈉氧化法、氯氣氧化法和次氯酸鈉氧化法。亞硝酸鈉在工業上的應用最多,使用亞硝酸鈉氧化法生產的DM產率較高,產品質量較好,但生產過程中會產生NO、NO2等致癌氣體,進行工藝改進后可以用于生產醫藥級DM;使用氯氣氧化法生產的DM產率高、質量好,但氯氣毒性較大,與空氣混合后容易發生爆炸,生產過程具有較強的危險性,且運輸和儲存成本較高,拜耳公司在1988年公開的專利[3]中使用氯氣/氧氣混合氣體氧化M-Na鹽溶液制備出熔點168~177.8℃的DM產品,但考慮到產品質量以及生產難度,目前該方法尚未應用于生產醫藥級DM;次氯酸鈉氧化法的設備簡單,生產過程較為安全,但生產過程中會產生大量廢水,并且對生產設備具有腐蝕性。葉芳塵等[4]在催化劑存在的條件下使用次氯酸鈉氧化促進劑M的銨鹽得到熔點176℃的DM產品,但尚未有使用該方法生產醫藥級DM的工藝路線。

原料M的純度對于產物DM的質量具有較大影響,工業M中夾雜著苯并噻唑、二苯硫脲、苯胺基苯并噻唑、樹脂狀焦油等雜質,為獲得高品質的DM,一般需要先將原料M進行精制提純。DM純品的熔點為186℃,現行工藝所生產的DM初熔點基本穩定在約172℃,純度約95%[5],其中,雜質的主要成分為促進劑M,M毒性較小但對于人體的皮膚和呼吸道存在一定的損害性,這種產品質量無法達到藥用級別,需進行工藝改進或者進行進一步純化。

1.2 過氧化氫作為氧化劑制備醫藥級DM

過氧化氫作為一種強氧化劑,在一般情況下會分解生成CO2和H2O,綠色無污染,常用于制備醫藥級DM,其反應原理見圖1。

圖1 過氧化氫作為氧化劑的氧化原理

該反應屬自由基反應機理,通常不能完全反應[6],因此反應過程中需要加入催化劑。

1935年,專利US2024567[7]報道了一種在酸性環境下,在醇類溶劑中使用過氧化氫氧化MNa鹽制取DM的方法,但該方法制得的DM產品熔點較低;1984年,專利US4463178A[8]公開了使用水溶性胺類的溶液作為氧化介質,使用過氧化氫作為氧化生產DM的方法,該方法優點為反應的副產物是水和再生胺,不是無機鹽溶液,降低了生產和處理成本,生產過程不使用強酸、強堿,生產過程較為安全。方雪山[9]在無溶劑水相條件下,使用過氧化氫氧化M制備DM,該方法優點是原料成本較低。但以上3種方法均不能生產出符合標準的醫藥級DM,經過國內不斷改進創新,一批新的符合要求的工藝被應用于實際生產當中。

林立[10]采用異丙醇作為溶劑,以三乙基芐基氯化銨作為催化劑,利用過氧化氫氧化M制取醫藥級DM。劉方政[11]同樣使用過氧化氫和異丙醇制備DM,該方法所得DM產品純度大于99%,能夠滿足新頭孢類藥物的生產。以上工藝路線中,異丙醇可回收利用,生產過程環保低毒、對環境友好,但催化劑三乙基芐基氯化銨的成本較高。

劉振強[12]提供了一種一鍋法制備精品DM的方法,該方法使用醇類溶劑(甲醇、乙醇、異丙醇)和水作為混合溶劑,制備了純度大于99%,熔點高于180℃的醫藥級DM。在反應過程中,加入還原劑、吸附劑和分散劑,去除了有色物質和不溶物質,得到的DM產品為白色粉末狀,為DM在其他領域的應用提供了可能。

鄭曉迪[13]采用乙醇和水作為混合溶劑,開發了一條直接將粗M一步氧化成醫藥級DM的工藝路線。該實驗探究了反應溫度、加料時間、反應時間以及反應物的量對收率、初熔點和堆積密度的影響,實驗所得DM產品熔點大于182℃。之后,鄭曉迪[2]又以四氫呋喃(THF)作為溶劑,所得DM產品初熔點高于182℃,產品純度為98%。

楊蘭[14-15]在四氫吡喃(THO)有機溶劑的屏蔽下氧化M制得醫藥級DM,得到了純度大于99%,熔點高于182℃的產品。該實驗在反應過程中加入表面活性劑,使得M在溶液中的分散更均勻,強化了固、液相之間的傳質;加入分子篩增大了M與氧化劑過氧化氫分子的接觸幾率,同時可以吸收反應中生成的水。加入以上兩助劑均能提高實驗的收率。

周明財[16]發明了一種先將工業級M精制為醫藥級M,再將醫藥級M氧化制成醫藥級DM的方法,實驗選用異丙醇和乙酸乙酯作為混合溶劑,使用七水硫酸亞鐵作為催化劑,所制得的醫藥級DM熔點高于180℃。

1.3 氧氣作為氧化劑制備醫藥級DM

氧氣的來源廣泛、成本低,且綠色無污染,以氧氣或含有氧氣的氣體作為氧化劑,轉化率和選擇性隨著氧氣壓力或分壓的增加而增大[17]。以粗M為原料,以氨水為溶劑提供堿性環境使其生成M銨鹽溶液,省略了M的精制過程,大大節省了生產的成本,同時生產過程中廢水排放量大幅減少,符合綠色化工的要求,其反應原理見圖2。

圖2 氧氣作為氧化劑的氧化原理

國外報道了在CsF-Celite存在的情況下,以氧氣氧化制備DM的方法,但由于CsF-Celite很難用于生產且所用溶劑毒性較大不利于大規模生產[18]。專利DE2355897[19]描述了一種使用氯化鐵作為催化劑、使用氧氣氧化M的方法,但該方法需要使用大量催化劑才能達到令人滿意的反應速率,且在反應過程中鐵易生成堿式鹽沉淀,進而嚴重污染DM產物。專利US3654297[20]中使用酞菁硫酸鈷、二磺酸鹽、三磺酸鹽、四磺酸鹽或其混合物作為催化劑,使用氧氣氧化法制備DM,但催化劑價格昂貴,其生產應用存在困難。

陳江[17]分別使用了氧氣/一氧化氮氣體、氧氣/亞硝酸鹽作為氧化體系,同時對比了使用雙氧水作為氧化劑的氧化方式,實驗結果表明,使用氧氣/亞硝酸鈉作為氧化劑的效果最好,制取的DM熔點最高,為181~182℃,純度大于99%,符合醫藥級DM的標準。

蔣士峰等[21]以低濃度氨水為溶劑、氧氣為氧化劑,添加銅系催化劑進行催化,探究了氨水質量、氧氣壓力、氧化溫度對生成物DM熔點的影響。在王琰[22]的發明中,使用高目數濾網對M鈉鹽進行過濾,使用醋酸銅進行催化。以上2種生產原料對人毒害較小,較為環保,但氧氣的氧化性較弱,生產效率較低。

Zengel等[23]將碘化鉀加入到促進劑M的環己烷溶液中,通入臭氧制備DM,該反應需要在較低溫度下進行,但產品熔點低于醫藥中間體標準。周浩等[24]公開了一種使用臭氧為氧化劑,氧化M-Na鹽制備醫藥級DM的生產方法,所得產品熔點和收率較高。以上2種工藝對環境污染較低,但生產效率不高。

1.4 亞硝酸鈉作為氧化劑制備醫藥級DM

亞硝酸鈉是目前合成工業DM中應用最廣泛的氧化劑。反應需要在酸性條件下,同時有氧氣的存在,將亞硝酸鈉與M混合后制得DM,其反應原理見圖3。

圖3 亞硝酸鈉作為氧化劑的氧化原理

孟東[25-26]探究了一種在氧氣存在的條件下,使用亞硝酸鈉氧化M制取醫藥級DM的方法。實驗選擇雜環類有機溶劑,反應過程中加入稀硫酸創造酸性氛圍,得到的DM熔點184.2℃,純度99.4%。實驗證實了液固比、原料M的純度等因素對于產品DM質量存在影響,實驗中使用不同純度、不同液固比所制得DM的熔點相差較大。該工藝效率較高,但需要使用大量無機酸,產生的廢液量較大。

張維仁[1]、岳姝雅[27]等以四氫呋喃作為溶劑,通過氧化高純度的原料M,得到產品的純度超過99%,熔點高于184℃的醫藥級DM。

1.5 醫藥級DM合成方法對比

上述合成方式對比見表1。

表1 醫藥級DM合成方式匯總

目前國內外生產醫藥級DM的主要方式是使用甲苯精制工業DM[17]。該方法對于環境污染較為嚴重,隨著人們對于綠色環保生產方式的逐漸重視,以及對合成醫藥級DM的深入研究,目前較為適宜的生產方式是使用醇類為溶劑、H2O2為氧化劑。其中,以異丙醇作溶劑、以H2O2作氧化劑氧化精M來生產醫藥級DM的工藝路線已經在工廠中投入使用,其優點在于,異丙醇環保低毒、價廉易得,在生產過程中可以回收循環使用,對環境幾乎不造成污染,整個生產過程無高溫高壓,生產條件安全系數高,產品質量較高且穩定,適宜在今后進行醫藥級DM的大規模工業化生產。

使用氧氣氧化法生產的產品質量好,但生產效率較低,生產時間較長,且氧氣、臭氧作為氣體,需要在高壓環境下進行反應,對生產設備的要求較高,生產的安全系數較低;NaNO2是致癌物質,生產過程危害性較高,生產過程中會釋放NOx氣體,易對大氣環境造成污染,生產需要消耗大量的無機酸,同時排出大量廢水,增加了處理成本。以上2種方法不宜應用于大規模生產醫藥級DM。

2 醫藥級DM的精制方法

醫藥級DM的要求較高,粗品DM中含有大量的樹脂和M,其熔點和純度不足以達到醫藥級中間品的要求,尚需精制提純。目前常使用物理法對粗DM進行精制提純。

2.1 溶劑法

溶劑法是利用DM與樹脂和其他雜質在溶劑中的溶解度或分配系數的不同,使樹脂等作為溶質溶解,或被吸附劑吸附。

宋玉葉等[28]分別使用甲苯和四氯乙烯混合溶液、甲苯和苯胺混合溶液以及苯乙烯和汽油混合溶液作為溶劑,通過改變DM的用量以及溶液間的比例進行多次實驗,并將所得產品進行熔點測試。實驗結果表明,甲苯與四氯乙烯混合使用的精制效果最好,產品熔點為179℃。但4種方法精制后的DM熔點差異較小,精致純度不理想,且熔點均未達到醫藥中間體標準,因此,該方法有待進一步改善。

使用溶劑法精制提純操作簡便,溶劑可回收循環使用,但精制效率較低,目前單獨使用溶劑的方法難以獲得高純度DM。因此,常選擇適宜溶劑使用重結晶法精制DM。

2.2 重結晶法

重結晶的原理是利用固體混合物的溶解度在不同溶劑種類和溶液溫度中存在差異,一般來講,固體有機物的溶解度隨著溫度的升高而增大,重結晶的方法就是利用固體有機物的這一特性。在特定溶劑中,逐漸升溫使得固體有機物全部溶解達到飽和,隨后降溫冷卻,有機物在溶劑中的溶解度降低,溶液達到過飽和,有機物逐漸從溶液中結晶析出,隨后過濾得到所需物質。由于雜質與被提純物的溶解度不同,利用重結晶的方法,可除去粗產品中的全部或大量雜質。若一次重結晶效果不明顯,可重復進行多次重結晶提純操作,以達到待提取物純度要求。

選擇合適的溶劑,既要滿足溶劑不與DM發生反應,又要滿足DM與雜質在溶劑中的溶解度存在較大差異,保證DM結晶后的晶體易與溶液分離。在不同溫度下,粗產品中DM與樹脂等雜質在溶劑中的溶解度不同,加熱溶液使夾雜雜質的粗產品全部溶解后,降低溫度使DM結晶析出。作為精制提純有機化合物最常用的方法之一,重結晶具有高效的特點。

宋玉葉[29]分別選擇了甲苯和二甲苯作為溶劑,使用2種溶劑分別進行多次重結晶操作,所得DM的熔點均能夠達到醫藥中間體的標準,但綜合考慮成本、收率以及實驗簡便性,選擇二甲苯為溶劑進一步研究。在后續實驗中,探究了產物的熔點和收率與溶劑的量、反應時間的關系。實驗結果表明,DM的熔點會隨著溶劑量的增加而增大,當m(DM)∶V(溶劑)＝1∶8 g/m L時,DM的熔點與收率較為理想;在理想溶劑添加量的條件下,DM的熔點和收率隨著時間的增加會達到最大值隨后減小。

目前國內精制DM常使用甲苯作為溶劑,但甲苯對人體毒害作用較大,容易對人體皮膚、黏膜、神經系統和肝臟造成損害,且甲苯易燃易爆,生產過程中存在較高的危險系數。因此,徐承秋等[30]以工業級二硫化二苯并噻唑為原料,四氯乙烯為溶劑,在溶解釜中加入活性炭吸附不溶物質。該工藝優點在于避免了向空中排放污染物質的問題,產品質量更高,但高濃度的四氯乙烯對人體有刺激作用,生產過程中存在危險。

王志強等[31]提供了一種使用重結晶與吸附劑協同精制提純的方法,該實驗首先使用一定比例的乙酸乙酯和乙醇作為混合溶劑,在攪拌狀態下加熱溶液使DM粗產品完全溶解,使用活性炭作為吸附劑,采用抽濾的方式分離活性炭,降溫使DM結晶析出,最后真空抽濾得到精制提純后的DM晶體。所得產品DM初熔點高于180℃,純度高于99%,符合醫藥中間體的標準。該方法收率較高,且對環境危害較小,是較為理想的精制提純DM粗產品的方法。

王琰[32]使用異丙醇、正己醇、仲己醇等醇類作為溶劑,使用工業級DM為原料精制出醫藥級DM產品。該工藝對環境污染較小,其創新點在于使用了大于75μm的濾網過濾掉不溶物質。

楊曉玲[33]以丙酮作為溶劑,首先將粗M氧化生成粗DM,隨后使用重結晶的方法將DM粗產品精制提純。精制后的DM產品符合國家質量標準GB/T 11408—2013,但低于醫藥中間體標準,實驗條件有待改進。

2.3 醫藥級DM精制方法對比

上述精制方式對比見表2。

表2 醫藥級DM精制溶劑匯總

目前廠家普遍采用甲苯作為溶劑精制獲取醫藥級DM,加熱溶解后,冷卻結晶,收率約為95%[26],甲苯的沸點較低,精制結束后易回收。但甲苯對DM的溶解度較小,生產過程需要使用大量的甲苯,生產成本較高,且甲苯易燃易爆、對身體有毒害作用,生產過程中的危險性較大。使用四氯乙烯精制DM的產品質量較甲苯有所提高,但由于高濃度四氯乙烯具有較強的麻醉和刺激特性,生產過程中存在潛在危害,且產品DM中會攜帶氯離子,增加藥物的過敏性。

3 結束語

傳統生產工藝有大量的廢氣、廢液產生,對環境危害大,處理成本高,在未來將被逐步淘汰。應用綠色清潔的DM生產工藝具有重要的戰略意義,相對來說,H2O2氧化法設備簡單、操作方便、生產安全、生產過程低毒低污染,醇類和酯類溶劑能夠更加綠色、高效、安全生產出醫藥級DM,憑借自身優勢,這些生產工藝或將成為近幾年的發展趨勢。

未來幾年,在探索更為環保、高效的綠色氧化劑和溶劑的同時,可將現存工藝進行進一步改進、糅合。為追求更高精度的醫藥級DM產品,研發“M精制—醫藥級DM合成—更高純度DM精制”三位一體的生產工藝路線,采用連續法生產,加快產品生產效率,提高產品質量,進一步推進醫藥級DM生產行業快速發展。