中醫(yī)脾、營衛(wèi)與皮膚屏障相關(guān)性研究進(jìn)展*

王彥淳,龔 堅(jiān),荊方軼,童 曦,鐘海橋,劉 巧

(1.江西中醫(yī)藥大學(xué)，江西 南昌 330004； 2.江西中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，江西 南昌330012)

皮膚屏障是維持皮膚正常生理活動(dòng)的基礎(chǔ)，包括廣義與狹義。廣義包括微生物屏障、免疫屏障、色素屏障等[1]。狹義通常指表皮,其中角質(zhì)層的完整程度很大程度上決定了皮膚屏障的功能，包括緊密連接、絲聚蛋白代謝、天然保濕因子,以及各類細(xì)胞間脂質(zhì)等[2]。皮膚屏障被形象地稱為“磚-墻”結(jié)構(gòu)，是人體防御外界侵襲的第一道屏障。研究表明，炎性因子或環(huán)境等多方面因素侵襲皮膚屏障，可造成神經(jīng)酰胺或皮膚pH值等指標(biāo)異常，是許多常見皮膚病的基礎(chǔ)，如特應(yīng)性皮炎、銀屑病等[3-4]。目前，西醫(yī)多從物理角度對皮膚屏障進(jìn)行防護(hù)與修復(fù)，停藥后易出現(xiàn)反跳現(xiàn)象，因此，尋找有效保護(hù)皮膚屏障的措施成為預(yù)防皮膚病的關(guān)鍵因素。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為“有諸內(nèi)者，必形諸外”，即皮膚病多因臟腑功能失調(diào)。脾作為后天之本，健脾、修復(fù)皮膚屏障有利于皮膚疾病的恢復(fù)。營衛(wèi)可自由出入皮膚，調(diào)控腠理，與促進(jìn)角質(zhì)層增生、屏障防御等功能密切相關(guān)。當(dāng)前研究發(fā)現(xiàn)通過提升脾臟及營衛(wèi)功能對皮膚屏障相關(guān)蛋白因子具有改善作用[5-6]。本文針對中醫(yī)脾、營衛(wèi)與皮膚屏障之間的相關(guān)性研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 皮膚屏障的認(rèn)識(shí)

1.1 皮膚屏障的作用機(jī)制

一直以來我們都認(rèn)為皮膚的屏障功能是角質(zhì)層的物理屏障發(fā)揮作用，隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)表皮微生物在皮膚屏障與局部宿主免疫系統(tǒng)中同樣具有復(fù)雜相互作用[7]。與腸道微生物不同的是,表皮微生物不斷暴露于各種影響平衡系統(tǒng)的內(nèi)源性和外源性因素下，可導(dǎo)致炎癥性及自身免疫性等皮膚疾病。據(jù)估計(jì)，人類皮膚上居住著大約100萬個(gè)細(xì)菌/cm2，幾乎所有的成年人都被痤瘡丙酸桿菌定植但只有少數(shù)人罹患痤瘡[8]，這凸顯了表皮微生物可以在不穿透表皮的情況下影響皮膚屏障的結(jié)構(gòu)和功能。

先天免疫系統(tǒng)傳感器Toll樣受體(TLR)是皮膚屏障與表皮微生物之間的關(guān)鍵因素[9]。有學(xué)者[10]發(fā)現(xiàn)，TLR的缺陷有助于增加金黃色葡萄球菌在表皮的定植和感染從而損壞皮膚屏障。有學(xué)者[11]證明：表皮朗格漢斯細(xì)胞通過TLR感知到微生物菌群的存在后，能夠指示幼稚T細(xì)胞發(fā)出輔助性T細(xì)胞(Th)17反應(yīng)，進(jìn)而控制角質(zhì)形成細(xì)胞的抗菌肽(AMPs)分泌,其中AMPs中的人β-防御素-2和人β-防御素-3可以在炎性反應(yīng)時(shí)通過破壞細(xì)菌細(xì)胞膜從而發(fā)揮抗菌作用[12]。這表明，除傳統(tǒng)的物理屏障外，皮膚屏障還可通過表皮微生物影響TLR信號通路改善皮膚角質(zhì)層，證實(shí)皮膚屏障具有以多樣表達(dá)方式來保護(hù)宿主的作用。

1.2 皮膚屏障的中醫(yī)認(rèn)識(shí)

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為皮膚具有屏障功能最早可追溯到《黃帝內(nèi)經(jīng)》。《素問·調(diào)經(jīng)論篇》曰：“風(fēng)雨傷人也，先客于皮膚。”《素問·皮部論篇》曰：“是故百病之始生也，必先于皮毛。”清代沈金鰲在《雜病源流犀燭》將其總結(jié)為“皮也者，所以包涵肌肉，防衛(wèi)筋骨者也” 。此外，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為營氣和衛(wèi)氣與皮膚發(fā)揮屏障功能密切相關(guān)。衛(wèi)氣護(hù)衛(wèi)肌表，掌控腠理開合，使皮膚正常代謝，抵御外邪。如《靈樞·禁服》曰：“審察衛(wèi)氣為百病母，調(diào)其虛實(shí)。”營氣是衛(wèi)氣發(fā)揮屏障作用的物質(zhì)基礎(chǔ)，營虛則化血不足，衛(wèi)外不固，皮膚無以為養(yǎng)。兩者相輔相成，共同維持皮膚的屏障功能。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為衛(wèi)氣是皮膚發(fā)揮屏障功能的主要部分。張維波[13]通過實(shí)驗(yàn)證明了經(jīng)絡(luò)是一種多孔介質(zhì)通道的低流阻通道假說，其中營氣和衛(wèi)氣為通道內(nèi)運(yùn)行的組織液。衛(wèi)氣是運(yùn)行于表皮部位的組織液，當(dāng)邪氣突破黏膜屏障進(jìn)入皮膚淺層后，首先會(huì)接觸衛(wèi)氣所主的黏膜組織液，其中分布于皮膚與間質(zhì)間組織液中的樹突狀細(xì)胞是激活初始T細(xì)胞發(fā)揮免疫作用的唯一抗原提呈細(xì)胞，其位置正是衛(wèi)氣所在的部位[14]。此外，衛(wèi)氣主陽主動(dòng)，機(jī)體內(nèi)組織液的充分流動(dòng)，對形成適應(yīng)性免疫十分關(guān)鍵，如《靈樞·本藏》所言：“衛(wèi)氣和則分肉解利,皮膚調(diào)柔,腠理致密矣。”這表明衛(wèi)氣能調(diào)動(dòng)皮膚屏障中免疫細(xì)胞因子以防御外邪，證實(shí)了中醫(yī)與皮膚屏障之間存在關(guān)聯(lián)的可能性。

2 脾與皮膚屏障

脾具有運(yùn)化、統(tǒng)血、升清三大功能。脾為后天之本，主運(yùn)化功能是保持正常皮膚生理功能的核心。《素問·五臟生成篇》曰：“多食苦，則皮槁而毛拔。”若脾虛不運(yùn)，則不能正常運(yùn)化飲食并從中獲取能量滋潤皮膚，出現(xiàn)皮膚角化、萎縮等現(xiàn)象。脾主統(tǒng)血以運(yùn)化為根基，通過所化營氣滋養(yǎng)脾氣固攝血液。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為“氣為血之帥”。脾氣不固則血虛外溢，無力與外邪相搏，易出現(xiàn)紫癜、紅斑等癥狀。脾主升清是在脾主運(yùn)化的基礎(chǔ)上，將水谷精微輸送到臟腑肌膚。頭面皮膚是升清通路的頂點(diǎn)所在，若脾虛日久，升清不得則水濕上泛，可導(dǎo)致氣血不能榮面，可見面部色素沉著、面如塵土等黃褐斑表現(xiàn)。隨著年齡增長，脾運(yùn)化功能下降，表皮就會(huì)出現(xiàn)相應(yīng)衰退的表現(xiàn)。《靈樞·天年》中描述的“七十歲，脾氣虛，皮膚枯”就表達(dá)出年老脾弱食少，無力奉送精微于肌膚。這均提示脾與皮膚之間存在聯(lián)系，并且與脾運(yùn)化飲食方面密切；因此，飲食失宜導(dǎo)致的脾虛可能是皮膚屏障受損的關(guān)鍵。

現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，飲食消化與腸道菌群關(guān)系密切，多項(xiàng)針對中醫(yī)脾虛與皮膚屏障的研究均發(fā)現(xiàn)研究對象存在腸道菌群失穩(wěn)的情況。研究[15]發(fā)現(xiàn)，厚壁菌門腸道內(nèi)梭狀芽孢桿菌第Ⅳ簇、第ⅪVa簇和第ⅪV簇的特異性細(xì)菌增加是導(dǎo)致中醫(yī)脾虛的主要原因。厚壁菌門作為腸道中最常見菌群，可將飲食中不易消化的碳水化合物發(fā)酵成短鏈脂肪酸(SCFA)[16]。國外學(xué)者發(fā)現(xiàn)，SCFA中丁酸鹽是一種可產(chǎn)生細(xì)菌、促進(jìn)緊密連接、增強(qiáng)屏障功能的物質(zhì)，同時(shí)可促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)，細(xì)胞分化，抑制炎癥反應(yīng)[17-19]。Treg細(xì)胞在維持皮膚免疫穩(wěn)態(tài)方面的重要作用已在小鼠和人類中得到證實(shí)[20]。另一項(xiàng)研究表明，通過攝入益生菌混合物和丁酸鹽可促進(jìn)Th1和Treg細(xì)胞的分化，減輕Th1/Th2細(xì)胞失衡；并且可通過增加梭狀芽孢桿菌簇Ⅳ和ⅪVa簇的細(xì)菌誘導(dǎo)Treg細(xì)胞，增加血液中白細(xì)胞介素(IL)-10的水平，修復(fù)AD皮膚屏障功能[21]。以上研究表明，腸道菌群可能是中醫(yī)脾與皮膚屏障之間的橋梁。國內(nèi)學(xué)者通過對脾虛證小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，參苓白術(shù)散可通過影響腸道微生物區(qū)系的豐度調(diào)節(jié)血清內(nèi)IL-10、IL-17、IL-1β、IL-18、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的表達(dá)[22-24]。此類研究為中醫(yī)脾、皮膚屏障、腸道菌群三者之間密切的相關(guān)性提供了依據(jù)。

3 營衛(wèi)與皮膚屏障

營氣和衛(wèi)氣與皮膚密切相關(guān)。《脾胃論·后序》曰：“傷胃之元?dú)猓範(fàn)I運(yùn)之氣減削，不能輸精皮毛經(jīng)絡(luò)，故諸邪乘虛而入。”提示脾虛導(dǎo)致營氣弱，不能濡養(yǎng)皮膚。《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》中將營氣與皮膚更加緊密聯(lián)系在一起，提出“腠理之內(nèi)遍布微絲血管即營也” ，推斷出營氣可能存在于皮膚血管的超微結(jié)構(gòu)中。衛(wèi)氣來源于水谷精微之氣中剽悍滑利的部分。《靈樞·本臟》曰:“衛(wèi)氣者,所以溫分肉,充皮膚,肥腠理,司開合者也。”表明衛(wèi)氣充溢肌膚，可抵御外邪。衛(wèi)氣行于皮膚，控制汗液排泄及布散精微，滋潤肌膚。

營氣和衛(wèi)氣可通過調(diào)控毛細(xì)血管的舒縮從而調(diào)節(jié)皮膚血流量，維持皮膚屏障生理功能。吳以嶺在“孫絡(luò)-微血管”學(xué)說中認(rèn)為，營衛(wèi)交匯失常可導(dǎo)致微血管灌注方式改變、血管痙攣或阻塞等病理表現(xiàn)[25]。微血管阻塞可導(dǎo)致外周血管阻力上升，皮膚血流量減少，皮膚屏障的通透性降低[26]。Koca等[27]發(fā)現(xiàn)毛細(xì)血管結(jié)構(gòu)不規(guī)則致使皮膚血流量降低可導(dǎo)致硬皮病的發(fā)生。研究[28]發(fā)現(xiàn)，基礎(chǔ)皮膚血流量具有晝夜節(jié)律性和超常節(jié)律性，研究中所有組別的皮膚血流量在早8點(diǎn)最低，14點(diǎn)見流量峰值。此與營氣和衛(wèi)氣具有晝行夜伏的巡行規(guī)律相似。以上研究表明，營衛(wèi)與皮膚屏障可通過皮膚血流量導(dǎo)致的微血管改變而產(chǎn)生相關(guān)性。

“營衛(wèi)—皮膚血流量—皮膚屏障”三者之間，皮膚屏障相關(guān)蛋白分子及血管內(nèi)細(xì)胞因子是其重要的生理病理學(xué)基礎(chǔ)。有學(xué)者[29]發(fā)現(xiàn)，皮膚微血管內(nèi)皮細(xì)胞中的細(xì)胞間黏附分子(ICAMs)和血管細(xì)胞黏附分子(VCAM-1)，以及一些整合素可誘導(dǎo)炎性細(xì)胞黏附在血管表面形成斑塊，從而降低皮膚血流量。而相比較其他患者，研究[30]發(fā)現(xiàn)，銀屑病患者更易通過誘導(dǎo)VCAM-1、ICAM-1和E-選擇素等在人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVEC)中的表達(dá)影響其血管生成機(jī)制，進(jìn)而導(dǎo)致皮膚炎癥產(chǎn)生。這表明銀屑病皮膚血流量降低可能與微血管細(xì)胞因子上調(diào)具有一定聯(lián)系。同時(shí)國內(nèi)學(xué)者發(fā)現(xiàn)，營衛(wèi)通絡(luò)方可緩解管壁新生微血管的分布密度、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)表達(dá)，并且可下調(diào)管壁微血管灌注量[31]。有關(guān)桂枝茯苓丸治療硬皮病的研究[32]發(fā)現(xiàn)，桂枝茯苓丸對微血管機(jī)制具有改善作用，通過調(diào)節(jié)VEGF的轉(zhuǎn)錄水平，抑制IL-17和Th17細(xì)胞，從而改善皮膚纖維化癥狀。以上研究表明，中醫(yī)可通過調(diào)和營衛(wèi)、調(diào)節(jié)與皮膚屏障相關(guān)的蛋白、血管內(nèi)細(xì)胞因子進(jìn)而改善微循環(huán)，發(fā)揮修復(fù)屏障的作用。

4 脾—營衛(wèi)—皮膚屏障的治療

脾為后天之本，決定了營衛(wèi)及皮膚屏障功能的強(qiáng)弱。如何保持脾胃及營衛(wèi)功能是修復(fù)皮膚屏障的關(guān)鍵。

4.1 飲食方面

飲食是脾化營衛(wèi)的物質(zhì)來源，是皮膚屏障的物質(zhì)基礎(chǔ)。YOU等[33]對小鼠采用飲食干預(yù)進(jìn)行脾虛造模，發(fā)現(xiàn)小鼠出現(xiàn)皮膚粗糙、毛發(fā)枯燥的現(xiàn)象，證明“脾—飲食—皮膚”三者之間存在一定病理學(xué)基礎(chǔ)。

胃泌素是胃黏膜的重要營養(yǎng)因子,由胃泌素釋放肽刺激胃竇部G細(xì)胞而產(chǎn)生，與膳食中蛋白質(zhì)的攝入密切相關(guān)。國外研究顯示，胃泌素釋放肽可刺激角質(zhì)形成細(xì)胞，可協(xié)同IL-22干預(yù)角質(zhì)形成細(xì)胞中胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素生成，造成皮膚屏障缺陷和瘙癢加重[34]。Xue等[35]通過提高飲食的精細(xì)程度提高了脾虛大鼠的胃泌素水平，證實(shí)胃泌素水平與脾運(yùn)化食物功能呈正相關(guān)性。這表明，可以通過飲食干預(yù)來促進(jìn)胃泌素分泌，從而提高脾臟修復(fù)皮膚屏障的能力。

營衛(wèi)由飲食化生，周行全身肌膚。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，大棗和生姜具有宣達(dá)營衛(wèi)、行經(jīng)通絡(luò)的作用，且兩者是《傷寒論》中調(diào)和營衛(wèi)的常見配伍。國外學(xué)者對兩者進(jìn)行成分研究后發(fā)現(xiàn)，大棗中富含大量的脂肪酸，其是推動(dòng)表皮屏障形成和維持的組成部分[36]；而生姜可有效提高體內(nèi)血清游離脂肪酸水平(FFA)利用率，進(jìn)而合成脂類基質(zhì)，形成角質(zhì)層，滋潤皮膚，保護(hù)人體免受干燥環(huán)境的侵襲[37]。這表明，營衛(wèi)與皮膚屏障之間，可通過特定的飲食調(diào)和營衛(wèi)、調(diào)節(jié)皮膚屏障相關(guān)因子，體現(xiàn)了中醫(yī)藥食同源修復(fù)皮膚屏障的理論。

4.2 中醫(yī)藥方面

中醫(yī)藥可從臟腑內(nèi)環(huán)境出發(fā)，通過健脾胃、調(diào)和營衛(wèi)改善皮膚屏障。健脾是中醫(yī)治療皮膚疾病的基礎(chǔ)。《脾胃論》曰：“百病皆由于脾胃衰而生。”健脾胃對銀屑病、特應(yīng)性皮炎等皮膚屏障長期處于炎癥狀態(tài)的慢性皮膚病具有良好療效。翟春艷等[38-39]在對脾虛小鼠進(jìn)行銀屑病造模后發(fā)現(xiàn)，脾虛組鱗屑與表皮厚度明顯增加，健脾活血方可修復(fù)脾虛小鼠的皮膚屏障。此證實(shí)了健脾對修復(fù)皮膚屏障具有積極意義。此外，國外學(xué)者在健脾中藥方劑中提煉出花膠苷、神經(jīng)酰胺等物質(zhì)，發(fā)現(xiàn)其均有下調(diào)缺氧誘導(dǎo)因子1α(HIF-1α)等炎癥因子表達(dá)、穩(wěn)定皮膚屏障的作用[40-41]。此為健脾從何途徑修復(fù)皮膚屏障提供了理論依據(jù)。

營衛(wèi)可自由出入于肌膚，與皮膚屏障穩(wěn)定密切相關(guān)。若營衛(wèi)逆亂、氣血失和，則外邪易襲而加速皮膚結(jié)構(gòu)崩解，導(dǎo)致皮膚屏障因子缺乏，出現(xiàn)皮膚衰老等現(xiàn)象。國內(nèi)學(xué)者對補(bǔ)益營衛(wèi)方進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn)，其可顯著降低衰老小鼠表皮3-羥-3-甲基戊二酰輔酶還原酶(HMGCR)和神經(jīng)酰胺合酶 (LASS)的表達(dá)，提高衰老皮膚成纖維細(xì)胞c-Jun基因的表達(dá)，延緩角質(zhì)形成細(xì)胞凋亡時(shí)間；并且可通過激活二羥神經(jīng)鞘氨醇或神經(jīng)磷脂兩者中的一個(gè)產(chǎn)生神經(jīng)酰胺，修復(fù)脂質(zhì)屏障[42-43]。這證實(shí)中醫(yī)藥通過健脾、調(diào)營衛(wèi)具有改善皮膚屏障功能，為對抗皮膚衰老提供了理論依據(jù)。

此外，針灸治療具有簡、便、廉、驗(yàn)的特點(diǎn)，相較于口服藥物能直接作用于皮膚屏障，對患者造成的不良反應(yīng)較小。針灸可通過刺激脾胃經(jīng)腧穴，調(diào)節(jié)臟腑功能及相關(guān)免疫因子以修復(fù)皮膚屏障。國外有研究顯示，脾虛可造成全身性Th1/Th2失衡,這為針灸通過健脾修復(fù)皮膚屏障提供了切入點(diǎn)[44]。研究[45]發(fā)現(xiàn)，電針刺激陽明經(jīng)穴位可顯著降低干擾素-γ(IFN-γ)、TNF-α、IL-1β的表達(dá)，并且可促進(jìn)IL-10等抗炎因子的產(chǎn)生，抑制絲氨酸/蘇氨酸絲裂原激活蛋白激酶(p38MAPK)的激活，緩解皮膚炎癥。有學(xué)者[46]通過電針刺激足三里、三陰交等穴位有效地改善了大鼠角質(zhì)層含水量及水分散失指數(shù)。同樣，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為皮膚病多為營衛(wèi)氣血逆亂，針灸可以疏通局部血液運(yùn)行，改善皮膚屏障功能。楊文輝教授認(rèn)為治療斑禿首辨營衛(wèi)虛實(shí)，陰陽二蹺脈為八脈交會(huì)穴，通過針刺可達(dá)到調(diào)節(jié)營衛(wèi)虛實(shí)的功效,引領(lǐng)營衛(wèi)二氣上達(dá)頭面以促進(jìn)毛發(fā)生長[47]。以上研究表明，針灸可以干預(yù)脾及營衛(wèi)功能，具有降低皮膚炎癥因子、修復(fù)皮膚屏障的作用。

5 小 結(jié)

皮膚是人體最大的器官，對維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定十分重要。脾主運(yùn)化對維持皮膚屏障功能具有核心作用，可通過化生營氣和衛(wèi)氣降低皮膚炎癥因子表達(dá)、提高皮膚生理參數(shù)，驗(yàn)證了中醫(yī)通過健脾促進(jìn)營衛(wèi)功能來修復(fù)皮膚屏障的可行性。但皮膚屏障損傷是由多種因素(包括季節(jié)、年齡、地域因素等)而致，各種炎性細(xì)胞及介質(zhì)參與了皮膚炎癥的發(fā)展。目前中醫(yī)脾及營衛(wèi)在修復(fù)皮膚屏障的過程中還存在不同人群多靶點(diǎn)、多效性(如血管密度)等復(fù)雜因素，易受到不同程度的干擾，如何針對不同年齡、地域人群之間的脾及營衛(wèi)功能的差異性，定制個(gè)體化方案來修復(fù)皮膚屏障是未來研究的新方向。