結直腸癌組織病理學的研究進展

楊志剛

天津市寶坻區中醫醫院 （天津 301800）

近年來，我國結直腸癌發病率呈逐年升高趨勢，居所有惡性腫瘤的第3位，病死率處于第5位。據2020年世界衛生組織發布的全球最新惡性腫瘤報告的數據顯示，結直腸癌發病率占所有惡性腫瘤的10%，病死率占9.4%，位居第2位[1]。早期診斷、盡早治療，及早處理結直腸癌轉移，是臨床亟需解決的問題。同時，醫學界也在不斷探索新的治療方法，以取得更好的治療效果。本研究主要介紹結直腸癌早期組織病理學特征及腫瘤轉移狀況，論述結直腸癌的治療方法，現報道如下。

1 結直腸癌組織病理學特征

結直腸癌在消化內鏡下可見隆起型（I 型）、平坦型（Ⅱ型）。I 型分為蒂型（Ip）、亞蒂型（Isp）、廣基型（Is）。Ⅱ型分為表面隆起型（Ⅱa）、平坦型（Ⅱb）、凹陷型（Ⅱc）及側向發育腫瘤（laterally spreading tumor，LST）。其中0～I 型與0～Ⅱa 型的界限為鏡下見病灶隆起高度達到2.5 mm，Ⅱc 型的界限為病灶凹陷深度達到1.2 mm。LST 為表淺性結直腸腫瘤病變，直徑≥10 mm，沿腸壁側向擴展，并非垂直性生長，根據表面形態可分為顆粒型與非顆粒型。

結直腸癌病理分型為乳頭狀腺癌、管狀腺癌、黏液腺癌、印戒細胞癌、未分化癌、腺鱗癌、鱗狀細胞癌等[2]。通常按照結直腸癌浸潤深度將腫瘤類型分為黏膜內癌、黏膜下癌，其中黏液下癌分為Sm1、Sm2、Sm3，分別為腫瘤浸潤黏膜下層上1/3、中1/3、下1/3[3]。

2 結直腸癌轉移

2.1 淋巴結轉移

早期結直腸癌淋巴結轉移主要受腫瘤浸潤深度、分化程度及淋巴管侵犯等因素的影響。結直腸癌黏膜無淋巴管結構，當腫瘤局限于黏膜層時，不易發生淋巴結轉移；當腫瘤細胞侵犯黏膜下層，其浸潤程度越高淋巴結轉移的概率越大。姚駿鵬等[4]研究報道，低分化組淋巴結轉移率為83.1%，高于中、高分化組的58.4%，差異有統計學意義，說明低分化腫瘤是淋巴結轉移的獨立危險因素。因此，通過明確腫瘤類型對預測淋巴結轉移具有一定意義。

2.2 肝、肺轉移

肝臟、肺臟是結直腸癌最常見的轉移部位，其中肝臟轉移率為15.0%～25.0%，肺臟轉移率僅次于肝臟，為5.0%～15.0%[5-6]。由于大部分腸系膜靜脈血流回流時，通常會經過門脈系統，此時當結直腸癌發生遠處轉移，腫瘤細胞脫落經血液循環最先累及的是肝臟，其次是肺臟。結直腸癌發生肝、肺轉移表明腫瘤已進入晚期，此時不僅會增加治療難度，患者的生存率亦較低。

3 結直腸癌的治療

3.1 腹腔鏡手術

以手術為主的綜合療法一直是治療有手術適應證結直腸癌患者的首選方法，尤其是微創技術的發展使腹腔鏡結直腸癌根治術成為結直腸癌手術治療的主流趨勢。龍攀等[7]的研究表明，經腹腔鏡或開腹手術治療的結直腸癌患者的術后遠期生命質量及術后復發轉移情況相近。Tan 等[8]開展了一項系統性評價研究，結果顯示，腹腔鏡原發腫瘤姑息性切除術用于Ⅳ期結直腸癌是安全可行的，可加快患者術后康復速度。目前，腹腔鏡手術方法較多，其中，全腹腔鏡手術無需做其他手術切口，而是在腹腔鏡下做腸段切除及吻合術；單孔腹腔鏡手術是在人體做單一切口，置入相應的腹腔鏡器械，以此切除腫瘤病灶，該術式可縮小手術切口，減輕術后疼痛。

沈育鋒和嚴斌[9]的研究表明，與腹腔鏡輔助手術比較，采用手輔助腹腔鏡手術可縮短手術時間，減少術中出血量；但腹腔鏡輔助手術具有術后排氣時間短、疼痛輕的優點，因此臨床需根據患者病情選擇合理的手術方法，并掌握腹腔鏡手術禁忌證。腹腔鏡手術禁忌證具體如下：（1）晚期結直腸癌，腫瘤侵犯鄰近臟器及組織；（2）伴有嚴重的重要臟器性疾病，無法接受手術；（3）伴嚴重感染，無法耐受長時間氣腹；（4）合并妊娠、腹腔內廣泛粘連、病理學肥胖等無法實施腹腔鏡手術；（5）伴門靜脈高壓、凝血障礙等無法控制的出血；（6）因伴腸梗阻導致的腹膜炎[10]。

由于結直腸癌在確診后多進展至晚期，伴有肺轉移或肝轉移。此時對伴肺轉移或肝轉移的結直腸癌患者采用手術治療時，應掌握手術適應證。結直腸癌伴肺轉移患者手術適應證具體如下：（1）術前需準確評估腫瘤范圍，分辨其解剖部位，可完整切除，切除后肺功能無較大影響；（2）原發性病灶切除可達到根治性R0切除的目的；（3）肺外切除時，對肺轉移病灶的切除無影響。結直腸癌伴肝轉移患者手術適應證具體如下：（1）原發病灶具有根治性切除術的指征；（2）可進行R0切除，所殘存的功能性肝組織不影響人體功能，且殘留體積超過30%；（3）患者健康狀況良好，無影響肝轉移灶切除的疾病。

3.2 新輔助化療

對于局部進展期結直腸癌患者，臨床常采用新輔助化療，旨在提高患者的生命質量及術后保肛率，降低腫瘤分期，使其能更好地接受手術。陳卓林等[11]在結直腸癌肝轉移患者術前采用了新輔助化療，新輔助化療組腫瘤復發率明顯降低，但會增加術后并發癥的發生風險，延長恢復時間，仍需臨床進一步探討。王立軍等[12]對結直腸癌同時性肝轉移患者完成了1～15個周期的新輔助化療（分別采用奧沙利鉑、伊立替康為主的化療方案）后再行手術，結果顯示，新輔助化療組1、3年無進展生存率為51.0%、23.4%，均高于直接手術組的39.5%、11.5%，使患者獲得了更長的疾病控制時間，但整體總生存時間獲益不明顯。因此，新輔助化療仍可作為局部進展期結直腸癌的研究方向，但對于術前結直腸癌的準確分期以及過度治療情況，仍需臨床進一步探討。

3.3 靶向藥物維持治療

靶向藥物治療分為抗血管生成藥物與表皮生長因子受體抑制劑。貝伐珠單抗、阿柏西普是常用的抗血管生成藥物。韓建雄等[13]的研究中分別采用貝伐珠單抗聯合伊立替康方案或奧沙利鉑方案治療轉移性結直腸癌患者，兩種化療方案效果相當，主要為中度不良反應，患者均可耐受，可作為理想的化療方案。但Aparicio 等[14]的研究表明，FOLFIRI化療后經貝伐珠單抗單藥維持治療并未顯著改善轉移性結直腸癌患者的無進展生存期及總體生存率，故臨床仍需進一步探討。阿柏西普是一種新型的抗血管生成藥物。Chibaudel 等[15]對晚期結直腸癌患者采用奧沙利鉑聯合氟尿嘧啶、亞葉酸鈣與阿柏西普誘導治療的方案，隨后用氟嘧啶和阿柏西普維持治療，患者中位無進展生存期為9.3個月，1年無進展生存率為36.1%，1年生存率為79.6%。但關于阿柏西普應用于結直腸癌患者化療的研究報道較少，后續仍需更多、更廣泛地研究予以進一步證實。西妥昔單抗、帕尼單抗及厄洛替尼是常用的表皮生長因子受體抑制劑。寧真真[16]的研究中采用西妥昔單抗聯合卡培他濱加奧沙利鉑對晚期結直腸癌患者進行化療，較單純化療方案相比，聯合方案治療有效率（67.86%）、疾病控制率（85.71%）均高于單一化療的46.43%、71.43%，2年生存率（64.29%）高于單一化療的35.71%。臨床在對轉移性結直腸癌患者進行靶向治療時，常聯合西妥昔單抗、阿帕替尼等化療藥物治療。俞悅等[17]的研究中采用西妥昔單抗聯合化療一線治療轉移性結直腸癌患者，結果顯示，中位治療時間為18（6～26）周，一線治療總有效率為60.1%，疾病控制率為92.2%。石莉莉等[18]采用阿帕替尼后線治療標準方案失敗的晚期結直腸癌患者，結果顯示，患者的客觀緩解率為11.11%，疾病控制率為77.78%。但關于帕尼單抗及厄洛替尼應用于結直腸癌患者化療的報道較少，后續臨床仍需進一步進行探討，以探索出一種理想的、切實可行的治療方案。

3.4 化療方案

化療是結直腸癌術后患者或晚期腫瘤患者必要的治療方案，化療藥物包括5-氟尿嘧啶、卡培他濱、替吉奧等。張音潔等[19]對比了5-氟尿嘧啶/亞葉酸聯合伊立替康和奧沙利鉑方案與卡培他濱聯合伊立替康和奧沙利鉑方案用于晚期轉移性結直腸癌患者的治療效果，結果顯示，兩種化療方案的客觀緩解率、中位無疾病進展期比較均無明顯差異，3/4級不良反應發生率分別為33.3%、46.4%，差異無統計學意義。因此兩種化療方案均可作為治療結直腸癌患者的主要方案。對于晚期結直腸癌患者，臨床多采用化療延長其生存時間。蔣勁松等[20]將卡培他濱節拍化療維持治療應用于轉移性結直腸癌患者中，結果顯示，患者無進展生存期為5.7個月，無1例患者出現3～4級嚴重不良反應。張伶俐等[21]的研究結果發現，與卡培他濱聯合奧沙利鉑的治療方案比較，替吉奧聯合奧沙利鉑治療結直腸癌患者的安全性更高，且血小板減少、腎功能異常、手足綜合征的發生率較低。由以上可知，化療是治療結直腸癌患者的主要方法，但治療時間、維持方案等仍需進一步研究。

3.5 結直腸癌新輔助免疫治療

免疫治療是近年來提出的一種用于結直腸患者的新輔助治療方法。由于腫瘤內部免疫檢查點表達數量較多，將其作為靶標細胞，予以有效的免疫治療，可誘導持久、顯著的抗腫瘤效應；同時，術前誘導的系統性免疫反應促使機體產生相應的長期免疫機制，因而能預防腫瘤復發，使手術切除成為可能。程康文等[22]探討錯配修復蛋白在直腸癌中的表達及其對新輔助放化療敏感性的預測價值，結果表明，存在錯配修復蛋白缺失是影響患者治療效果的主要因素，可將錯配修復蛋白的表達狀態作為直腸癌患者新輔助化療療效的預測指標。Chalabi 等[23]的研究中采用塞來昔布治療7例錯配修復蛋白表達完整患者，并采用納武利尤單抗+伊匹木單抗治療20例錯配修復蛋白缺失患者，結果表明，錯配修復蛋白缺失患者均有病理反應，19例患者存活腫瘤不足10%，且在隨訪期均為無瘤生存。因此，免疫新輔助化療對結直腸癌患者具有一定治療效果，而錯配修復蛋白基因缺陷及蛋白功能異常會使DNA 合成中出現新的抗原，且具有免疫原性，故能提高對腫瘤的治療效果。

4 總結與展望

隨著診療技術的不斷發展，結直腸癌的早期檢出率及病理分型準確率明顯提高，為臨床治療奠定了堅實基礎。近年來，結直腸癌的治療方案取得了重要進展，使手術、化療、生物靶向等治療方法得到明顯改進，并在很大程度上提高了患者的遠期生存率，并有助于延長生存時間。此外，精準醫學模式通過向患者提供量身定制的醫療服務，明顯優化了腫瘤患者的臨床治療策略。但有關惡性腫瘤精準治療的研究仍處于初級階段，如何通過創新治療方案延長惡性腫瘤患者的生存時間，提高遠期生存率，仍是當今醫務工作者需重點研究的課題。