血管周圍間隙在帕金森病中的研究進展

郭璇珠綜述， 陳麗萍審校

血管周圍間隙(perivascular space，PVS)，又稱Virchow-Robin間隙，是腦部小血管(不包括毛細血管)周圍介于兩層軟腦膜之間的充滿液體的隔間，該管道用于腦脊液(cerebro-spinal fluid，CSF)和間質液交換以及清除腦內廢物。常見于基底節(basal ganglia，BG)、半卵圓中心(centrum semiovale,CSO)、中腦和皮質下白質等區域[1]。正常的PVS直徑一般小于2 mm，若大于，則稱為擴張的PVS(enlarged perivascular space，EPVS)[2]，目前被認為是代謝、遺傳、血管疾病以及神經退行性疾病等的特征[1]。

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是一種慢性神經退行性疾病，表現為運動和非運動癥狀的改變，以多巴胺能神經元變性和異常α-突觸核蛋白沉積為主要病理特征[3]。目前，越來越多的證據表明PVS與PD密切相關。本文從PVS與PD相關聯系方面進行綜述。

1 PVS在帕金森病中的可能病理機制

1.1 α-突觸核蛋白和多巴胺能神經元 PVS有助于清除大腦中異常的α-突觸核蛋白[4]。在PD中，由于α-突觸核蛋白沉積增加，可能積聚在PVS中，導致EPVS的產生[5]。多巴胺能神經元變性也會產生過多的代謝廢物，積聚在PVS中，導致阻塞，加重PVS負擔[6]。Li等[7]發現PD患者BG和黑質中有較多EPVS，且在黑質附近比健康對照組有更多的EPVS，該差異可能與黑質中多巴胺能神經元的變性有關。

積累的α-突觸核蛋白可能轉化為寡聚α-突觸核蛋白和路易小體，繼而損害多巴胺能神經元[8]，減少多巴胺轉運蛋白攝取[7]。且α-突觸核蛋白的過度聚集會誘導膠質細胞激活，隨后導致炎癥細胞因子的釋放，并最終加劇多巴胺能神經元的退化[5]。

1.2 類淋巴系統 新發現的類淋巴系統(Glymphatic系統)是位于PVS內的液體系統，在清除大腦中的廢物(如α-突觸核蛋白等)方面也起著重要作用。且在睡眠期間通過PVS更有效地排出間質液和代謝廢物，而在清醒狀態時參與較少[3]。大量CSF通過星形膠質細胞末端足突間隙和AQP4水通道蛋白，經動脈周圍間隙流入間質后，驅動著間質液和間質溶質進入深引流靜脈周圍的靜脈周圍空間，最終清除大腦中的廢物[5,9]。

有研究通過阻斷PD小鼠模型的顱外淋巴引流促進了腦實質中α-突觸核蛋白的積累，使星形膠質細胞上 AQP4 極性破壞，并激活小膠質細胞[10]，進而導致反應性星形膠質細胞增生，從而加劇了類淋巴系統清除缺陷，這一過程又促進了α-突觸核蛋白相關病理[5]。

1.3 毒性CSF蛋白 毒性CSF蛋白包括tau蛋白與Aβ42等。tau蛋白是一種微管相關蛋白，在多種神經退行性疾病可能被釋放到細胞外間隙。同時α-突觸核蛋白可以加速tau蛋白的磷酸化，二者相互作用可能誘導這兩種蛋白的纖維化[7]。多數研究認為PD患者CSF中tau蛋白增加，然而也有研究發現CSF中的tau蛋白變化不明顯[7,11]。研究發現黑質中有EPVS的PD患者神經元變性程度更高，且比沒有的患者表達出更多的tau蛋白[7]。最近一項研究表明BG-PVS與PD的認知能力下降獨立相關，這種關聯可能部分由毒性CSF蛋白介導[12]。

1.4 腦部微結構改變 腦部微結構的改變也可能是PVS相關機制的重要組成部分[6]。多數晚期PD患者有白質微結構的脫髓鞘和軸突變性[13]。BG中的PVS數量與深部白質高信號負荷相關，與軸突的脫髓鞘和稀疏相對應[14]。PVS負荷的嚴重程度與鄰近白質纖維的完整性有關，影響鄰近白質的微觀結構[6]。

1.5 其他 多種遺傳和環境因素可能導致黑質多巴胺能神經元退化，產生過多神經元碎片以及其他代謝廢物[5]，并堆積在PVS，導致代償性擴張。另外，神經元和膠質細胞的喪失也可能導致局部腦組織萎縮，在血管和腦實質之間形成更大的空間[7]，即導致EPVS。上述過程可能會相互作用并循環往復，從而對黑質的損害不斷增加[7]。盡管PD伴黑質EPVS患者表現出較低的DAT攝取率，但相關性并不顯著[7]。

2 PVS與帕金森病癥狀

2.1 PVS與帕金森病的行為障礙 BG中的EPVS及深部腦室四周白質高信號(white matter hyperintensities,WMH)與PD患者的運動損傷密切相關，甚至可能會加重運動癥狀，特別是運動遲緩和僵硬[15]。PVS可能導致運動癥狀的特征性不對稱,運動癥狀較嚴重的肢體同側蒼白球有更多EPVS[16]。其次，BG中正常大小PVS(normal-sized PVS，nPVS)與運動表型也存在聯系，常見于凍結步態，并且是凍結步態的生物標志物[1]。且有研究證明WMH與BG-nPVS之間呈正相關[1]。此外，Shen等[6]認為左腦BG的PVS數可以反映PD運動癥狀的嚴重程度和進展，右腦PVS數較多的患者需要更高劑量的抗PD藥物，這與PD可能存在PVS通路功能障礙的假說一致。

EPVS對PD運動癥狀的影響涉及多個部位及通路。紋狀體-丘腦-皮質通路是PD運動遲緩的重要神經通路，而包括丘腦底核、橋腦腳核、視覺空間和執行網絡在內的通路被認為與步態和姿勢損害有關[17]?？傊?，白質和皮質下網絡完整性對于保持步態和平衡至關重要，損壞則可能會出現運動障礙。

2.2 PVS與帕金森病的認知障礙

2.2.1 腦血管病變 腦血管病變可影響PD的運動和認知功能障礙，且與PD的疾病嚴重程度有關，其主要亞型腦小血管病，目前被認為是PD患者認知損害的危險因素[18]。腦小血管疾病和PD之間的相互作用機制，包括破壞多巴胺能和非多巴胺能通路以及共同的大腦網絡[19]。

在腦血管疾病中，高血壓是疾病嚴重程度的最重要預測因素。有研究證實BG-PVS負荷與高血壓血管病變和血管性認知損害有關，且BG-PVS的嚴重程度與PD患者的認知功能減退獨立相關，這提示PD患者的認知障礙可能與高血壓血管病變有關[20]。

2.2.2 WMH 嚴重的WMH是PD認知功能下降的獨立預測因子，并且WMH可以作為疾病快速進展和PD患者轉化為癡呆的替代標志物[20]。WMH與BG-EPVS負荷相關[21]。而高血壓又是BG-EPVS和WMH的公認危險因素。因此，一些研究開始嘗試推測EPVS介導WMH對PD患者相關癥狀的潛在作用。

Shin等[15]證明BG-EPVS對認知的影響是通過WMH介導的，主要是腦室周圍WMH，深部WMH對認知的影響不顯著，而影響運動功能卻無需WMH的介導。BG-EPVS與認知和運動癥狀都相關。WMH可能會加重已經有缺陷的神經元連接，從而增加認知功能障礙[20]。此外，WMH(特別是腦室周圍WMH)可能導致其他非記憶領域的認知功能障礙，這可能與起源于Mynert基底核的膽堿能通路有關[18]。

2.2.3 其他 血氧水平依賴(blood oxygen level dependent，BOLD)信號和相關的生理調節為CSF流量提供了睡眠相關的動力學，且確實發現了強烈的腦脊液運動與大的BOLD信號相耦合[22]。有研究推測BOLD和CSF偶聯與類淋巴系統的聯系可能與PD認知功能障礙有關,且其僅在認知能力下降的PD患者中顯著降低[3]。

雖然有一些人認為APOEε4等位基因在PD的認知障礙中起重要作用[23]，但另外一些研究未能發現APOEε4等位基因在PD認知衰退中的顯著相關性[15]。

3 PVS在帕金森病中的影像評估

3.1 磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI) PVS在MRI中的表現跟隨血管走行，因其內充滿了類似腦脊液的液體，故信號強度類似于CSF，主要表現出T2特性，即T1加權圖像及FLAIR圖像呈低信號，T2加權圖像上呈高信號[24]。事實上，T2像目前被認為是可視化PVS的最合適序列，與T1像相比，其在白質的對比度更高[24]。形狀取決于血管與圖像采集平面的相對位置[24]。據報道，MRI可見的BG-PVS可能是預測帕金森病認知功能減退的有用影像指標[20]。

通過改進成像序列和后處理技術，超高場MRI即7T-MRI掃描逐漸發展起來，進一步提高對PVS的研究精度。最近的幾項研究表明使用超高場磁共振成像是可行的，并提供了準確識別和定量PVS的可能性，是評估尺寸較小的PVS的可靠工具[1,6,24]。

亞毫米MRI，即通過對MRI脈沖序列的改進，可以在亞毫米級別實現更精細的全腦覆蓋的新型MRI也在不斷發展。Barisano等[25]首次使用亞毫米MRI對PVS進行了定量分析，成功顯示腦中PVS分布。

3.2 彌散張量成像(diffusion tensor imaging,DTI) DTI衍生特征反映了周圍腦組織和來自PVS的液體的擴散特性，因此EPVS可能對DTI特征產生重大影響。Taoka等[26]在阿爾茲海默病患者中首次使用DTI-ALPS通過對側腦室沿血管周圍空間以及投射纖維和關聯纖維擴散率的分析，成功評估了腦內類淋巴系統的活性。有研究觀察到有EPVS的PD患者中DTI有相應改變[2]。PD中單側大腦半球PVS負荷與同側DTI衍生特征顯著相關[6]。最近一項研究成功用DTI-ALPS評估了PD患者α-突觸核蛋白在EPVS的蓄積[27]。

3.3 其他 Kiviniem等[28]的研究表明，低頻(<0.1 Hz)靜息功能磁共振成像BOLD信號與腦脊液動力學有關，可通過測定類淋巴系統間接研究EPVS[3]。近幾年使用鞘內注射增強MRI對EPVS的研究也在不斷發展[26]，但因具有侵入性，缺乏相關臨床相關研究。此外，Lee等[29]發現PD中紋狀體EPVS無法用多巴胺轉運體正電子發射斷層掃描，即DAT-PET進行評估。

4 PVS負荷

PVS負荷的定義為反映PVS增大程度的PVS量化指標，包括PVS個數和體積。前面的多個研究已提到PVS負荷與PD的相關性。因PVS的負荷與白質高強度相關，故PVS導致的某些改變可能反映在鄰近的白質[14]。最近一項使用7TMRI的研究獲得PD的PVS負荷與運動癥狀嚴重程度有關的證據以及與認知功能和情緒狀態顯著相關的結果[6]。高EPVS負荷還可能會導致局部神經解剖結構的破壞，導致嗅覺和注意力處理速度等特定癥狀的惡化[30]。

5 總結與展望

盡管PD與PVS相關研究在近幾年呈現出一種熱門趨勢，但目前大多數為臨床研究，相應基礎研究較少，這可能成為未來研究的熱點。且二者之間的相關機制仍不是很明確，大多研究聚焦于基底節，其他區域知之甚少，需要進一步研究發現。此外，PVS的影像評估方法是又一熱門研究領域。PVS的一些相關因素，例如內臟脂肪組織[21]、體重指數[25]等也可能與PD有關，但目前沒有相關研究。

總之，我們可以在已證實的依據的基礎上進一步通過PVS來進行PD的治療，并可以通過對相關病理、疾病及危險因素的間接治療來防治PD。未來研究應該進一步發展測量PVS相關的影像技術及基礎性研究，在此基礎上，可以使相應機制的研究發展更加快速，并對帕金森病的臨床治療提供更加有用的依據。