卵圓孔未閉合并隱源性卒中的危險因素

劉燕燕綜述， 宋秀娟審校

卵圓孔未閉(patent foramen ovale，PFO)是胚胎時期房間隔的繼發隔與原發隔未完全融合的生理性通道，在胚胎時期，來自臍靜脈的氧和血通過此通道為胎兒供氧。孩子出生后，隨著呼吸系統的使用，卵圓孔逐漸閉合。若未閉合則為卵圓孔未閉。卵圓孔未閉很常見，但并非所有的PFO都是致病性的。隱源性卒中(cryptogenic stroke，CS)是指病因難以確定的一種卒中分型，多項研究都已證明，PFO與CS息息相關，但確定哪些形態的PFO和臨床情況會增加卒中的風險還未可知，因此，識別高危PFO人群，并對高危PFO患者進行早期診斷和治療至關重要。

反常栓塞量表(Risk of Paradoxical Embolism，RoPE)評分[1]是一項判斷CS歸因于PFO程度的指標，在臨床上廣為應用，它包括年齡、皮質卒中，以及不存在以下因素：糖尿病、高血壓、吸煙和既往卒中或TIA病史，總分為10分，其中患有皮質卒中且沒有血管危險因素的年輕患者的評分最高。但該評分也有一定的局限性，如年齡因素占用比例過高，未將PFO解剖狀態、代謝及血栓因素納入其中，未考慮患者發病前的狀態如是否行類似Valsalva動作等。

1 臨床危險因素

1.1 高血栓形成風險 反常栓塞是PFO導致卒中發生機制中最被廣泛認可的。當患者做類似Valsalva動作或存在肺動脈栓塞、肺動脈高壓等疾病時，右心壓力負荷增加，產生右向左分流(right to left shunt，RLS)，體內的血栓通過此通道進入顱內血管，引發卒中。一些血栓前病變，如內皮損傷、高凝和靜脈淤滯，發生反常栓塞的風險增加。因此，臨床上血栓形成風險高或已形成血栓的PFO患者應引起高度警惕，避免卒中發生。

1.2 基因突變 獲得性(如抗磷脂抗體)或遺傳性血栓形成[FV(G1691A)和PT(G20210A)突變]導致PFO患者發生CS的風險增加[2]。MTHFR基因突變通過介導內皮功能障礙，從而影響房間隔的發育[3]，而MTHFR的基因缺陷與高同型半胱氨酸血癥有關，有學者研究發現：在完全閉合的PFO患者中，同型半胱氨酸(homocysteine，HCY)顯著降低，但存在殘余分流的患者中沒有，這表明PFO分流可能有助于血液中HCY升高[4]。Zuin等[5]研究證實，PFO患者血清HCY水平與RoPE評分存在顯著的相關性。以上研究均表明，遺傳因素可能參與PFO相關卒中機制的發生。

1.3 低氧狀態 一些低氧疾病，如阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)、肺動靜脈畸形等會產生缺氧狀態，使得交感神經興奮和副交感神經抑制，肺血管收縮增加肺循環阻力，導致右心房壓力增大，增加右向左分流，促進血栓栓塞事件的發生。Man等[6]研究發現：PFO和OSAHS并存可能增加青少年發生卒中的風險。國內學者李肖楠等人[7]在一項OSAHS合并PFO的睡眠障礙特點分析發現：這類患者睡眠質量較差,夜間睡眠結構改變且PFO通過多種機制擾亂OSAHS患者的睡眠結構而加重了OSAHS的睡眠障礙程度。

1.4 既往卒中史 既往卒中史也被認為是CS和PFO患者卒中復發的危險因素[8]，因此，根據影像上既往梗死灶特點和部位可以判斷出PFO和CS的關聯性大小，從而對因采取積極的干預措施，預防卒中再發。He等[9]發現，PFO-CS患者發病年齡更年輕，高血壓和血脂異常發生率更低，核磁具有特征性梗死模式(梗死部位多位于后循環，且體積小)，血小板活性和凝血功能發生特異性改變。基于以上信息，He等[9]通過特征權重估計和預測性能評價構建了PFO判斷公式(Hr-PFOJ)，預測CS患者的致病性PFO，敏感性為76.3%，特異性為66.5%。

2 解剖學危險因素

PFO的形態學特征與CS風險增加有很大的關聯，在Valsalva動作中，更大的PFO高度、較大的房間隔偏移距離、PFO合并房間隔膨出瘤(atrial septal aneurysm，ASA)和經PFO大量的RLS是增加CS可能性的危險因素[10]。Nakayama等[11]根據PFO的解剖學特征，研發出一種新的大型高危PFO的評分預測系統，共納入5項指標：長隧道型PFO(PFO長度>1 cm)、房間隔活動度過大、較長的歐式瓣或存在希阿里氏網、Valsalva動作下大量RLS、小角度PFO。每項因素賦1分，當評分≥2分時，PFO與CS的相關性顯著提高，Morfo評分[12]同樣是一種辨別高危PFO的評分工具：PFO長度變化(≥21%；7分)、短的繼發隔(<8.6 mm；5分)、薄的原發隔(<1.6 mm；3分)、大量RLS(3分)、Valsalva動作期間PFO長度/高度比較低(≤2.1；2分)、存在ASA(1分)，總分為21分，其中得分為12到21分定義為高危PFO，8到11分為中危PFO，7分及以下患者為低危PFO。

2.1 PFO長度與寬度 PFO長度指的是房間隔的原發隔與繼發隔重疊的長度，PFO的寬度為原發隔與繼發隔之間的距離。PFO長度為3～18 mm不等，平均為8 mm。>10 mm為長隧道PFO[11]。長隧道PFO似乎更容易形成血栓，出現PFO封堵術相關的并發癥[13]。Benvenuti等[14]研究發現，核磁上腦損傷體積與PFO寬度直接相關，與PFO的長度負相關，提示長隧道可能對大栓子具有“濾過性”作用。

2.2 房間隔膨出瘤 房間隔膨出瘤是指薄弱的房間隔組織隨著心跳向左或右呈囊袋樣膨出，以中線為界，向左或向右擺動≥10 mm或左右心房間隔總的偏移距離≥15 mm[15]。一項回顧性研究發現，對于卒中復發來說，ASA的存在比分流的程度更重要[16]。另外，Rigatteli等[17]研究表明，左房直徑與RLS程度、ASA的存在和多發缺血性腦損傷相關，且左房直徑≥43 mm與RoPE評分>7顯著相關。

2.3 歐式瓣與希阿里氏網 歐式瓣(eustachian valve，EV)和希阿里氏網(chiari network，CN)是胚胎時期的殘留物。通過將血液從下腔靜脈引導至房間隔，造成局部壓力增高，阻止PFO自然閉合，導致RLS，發生反常栓塞[18]。Scacciatella等[19]研究發現，單獨出現明顯的EV或伴ASA出現明顯的EV與殘余分流的發生呈正相關。

2.4 永久性RLS 永久性RLS的患者與沒有RLS的患者相比，可能有更高的反常栓塞風險[20]，且RLS越大，越有可能發生CS[21]。Zhu等[22]發現PFO高度和高活動度的房間隔是嚴重RLS的獨立預測因素，多發性區域性缺血性病變多見于嚴重或永久性的RLS組。除了PFO大小，左右房的壓力差也會影響RLS程度。右房壓力升高(如行類似Valsalva動作時)有利于卵圓孔的開放，增加RLS。

3 高危PFO的診斷

PFO的檢測方法包括經胸超聲心動圖聲學造影(contrast transthoracic encocardiography，cTTE)、對比增強經顱多普勒超聲發泡實驗(contrast enhanced Transcranial Doppler ultrasound，cTCD)、經食管超聲心動圖聲學造影(contrast transesophageal encocardiography，cTEE)和心腔內超聲心動圖(intracardiac echocardiography，ICE)。與cTEE相比，對于識別與CS相關的大量右向左分流，cTTE具有更高的靈敏度和準確性[23]。原因可能在于行cTEE時患者Valsalva動作欠充分，使得分流的程度被低估。cTCD也可有效檢測右向左分流，且特異性最高。Park等[24]研究發現：cTCD是評估高危PFO的一種很好的篩查工具，Valsalva動作后沒有或少量RLS的患者存在高危PFO的可能性較小。cTCD最大的缺陷在于無法提供房間隔的解剖結構，也無法有效區分心內或心外分流，所以，臨床上經常將cTTE和cTCD兩種方法結合使用來初步篩選可能存在的PFO，尤其是cTTE Ⅲ級聯合cTCD IV級，診斷PFO的特異性為100%[25]， 最后再行cTEE檢查明確PFO診斷。cTEE因不受胸廓和肺組織的影響，可以清楚直觀地顯示房間隔形態，是診斷PFO的“金標準”。在房間隔膨出瘤、長隧道、歐式瓣和希阿里氏網的檢出方面要優于cTTE和cTCD，此外，還可評估栓子的來源如主動脈斑塊、心臟腫瘤等。與cTEE相比，ICE無需全麻，超聲圖像質量高，能清晰地顯示PFO的解剖形態，并實時監測血流動力學狀態，保障了心臟介入手術的安全有效性[26]。

4 高危PFO-CS的治療

PFO-CS的治療包括內科藥物(抗凝和抗血小板)治療和PFO封堵術。DEFENSE試驗[27]是一項關于高風險型PFO的多中心隨機對照試驗，研究發現，具有高危PFO特征(PFO高度≥2 mm、合并ASA或房間隔移位≥1 cm)的PFO患者，經PFO封堵治療者的主要終點和卒中復發率都較低。伴有PFO和高凝狀態的CS患者復發卒中或短暫性腦缺血發作的風險增加，與單純藥物治療相比，PFO封堵術可降低復發風險[28]。雖然封堵術已被大量隨機對照試驗證實是安全且有效的，但對于PFO封堵術適應證之外的患者，在預防卒中的發生和復發方面，究竟是抗凝還是抗血小板治療有效，還未可知。不明原因栓塞性卒中(embolic strokes of undetermined source,ESUS)是特殊類型的CS，NAVIGATE-ESUS[29]和RESPECT-ESUS[30]研究分別比較了利伐沙班或達比加群酯對比阿司匹林治療不明原因栓塞卒中的療效，結果并未證實抗凝和抗板孰優孰劣。一項薈萃分析[31]顯示，在降低PFO和CS患者卒中復發風險方面，抗凝比抗血小板更有效，且不顯著增加大出血風險。

5 總 結

卵圓孔未閉在隱源性卒中中占有很大的比例，反常栓塞可能是其機制之一。理論上，具有高危臨床線索的PFO人群有著更大可能的CS患病率，解剖形態不佳的PFO致病作用也不可忽視。大尺寸的PFO增加右向左的分流量，ASA隨著每次心跳時將PFO打開，歐式瓣或希阿里氏網則直接將栓子從下腔靜脈引向PFO處或直接在表面形成原位血栓。cTTE、cTCD、cTEE以及ICE是常用的篩查PFO的方式，臨床上應將多種檢查方式結合，減少PFO的漏診率和誤診率。在PFO合并CS的治療方面，未來還需大量的研究來證實抗凝及抗血小板的優劣性以及PFO封堵術的安全有效性。而對于鑒別哪些PFO具有致病性，臨床醫生需對臨床高危因素和PFO的解剖形態進行綜合分析，來對患者選擇更佳、更具有針對性的治療措施，使患者的受益更大。