1型神經纖維瘤病導致顱內動靜脈畸形并動脈瘤例報告及文獻復習

宋 良， 付勝奇， 趙 萌， 杜家琇， 張淑玲

1型神經纖維瘤病 (neurofibromatosis type 1,NF1)是一種復雜的常染色體顯性遺傳疾病，與NF1腫瘤抑制基因的種系突變相關[1]。NF1 屬于一類稱為RASopathies的先天性異常綜合征，這是一組由Ras/絲裂原活化蛋白激酶(RAS/MAPK)通路突變引起的罕見遺傳病[2]。 通常，NF1患者會出現皮膚病表現、神經系統及骨骼系統的異常[3]。腦血管病是 NF1 的一種罕見表現，常常表現為狹窄/閉塞性疾病、顱內動脈瘤(intracranial aneurysm,IA)、動靜脈畸形(brain arteriovenous malformation,BAVM)、或煙霧綜合征等[4]。目前，由NF1引起的顱內動靜脈畸形同時合并動脈瘤的報告較少見，現將我院收治的1例NF1導致的顱內動靜脈畸形合并動脈瘤報道如下，并對相關文獻進行復習。

1 臨床資料

患者，男，34歲，主因“突發頭痛、惡心、嘔吐135 min”于2021年9月13日收入我院。患者于2021年9月13日上午8點(入院135 min前)在家看電腦時突發頭痛，呈爆破樣頭痛，位于后枕部，呈持續性，伴惡心、嘔吐，嘔吐物為咖啡色胃內容物，無發熱、無四肢無力、四肢抽搐等，遂至我院就診。既往患“神經纖維瘤病”16 y，間斷頭痛10 y。否認“高血壓、2型糖尿病”史。家族史：外祖母患有“神經纖維瘤病”，外祖母和外祖父為近親結婚，母親24歲患“神經纖維瘤病”(見圖1)。

入院查體：Bp：140/90 mmHg。疼痛評分5分。神志清，精神差，高級智能正常，雙側額紋對稱，雙側瞳孔等大等圓，直徑約3.0 mm，光反射靈敏，雙側眼球向各方向運動充分。四肢肢體肌力5級，四肢肌張力正常，四肢腱反射對稱，雙側巴氏征陰性。肢體痛溫覺對稱存在。頸強直，頸下2橫指，克氏征、布氏征陽性。心肺聽診未見異常。軀干及四肢散在分布橢圓形或圓形褐色至淡褐色咖啡斑，境界清楚，其間有雀斑樣色素沉著，右小腿脛前1枚約3×4 cm大小的褐色斑片(見圖2A～D)。Hunt-Hess評分：2級。Fisher分級：3級。輔助檢查：HCY：64.7 μmol/L，葉酸：1.36 ng/ml。甲功：T3：4.22 pmol/L,T4：11.87 pmol/L,TSH：8.03 mIU/L。余常規、生化、風濕免疫全套、腫瘤標志物、傳染病8項均未見異常。頭部CT示(見圖2E)：雙側腦室腦池系統、大腦鐮、小腦幕見線狀、斑片狀高密度影，蛛網膜下腔出血。頭頸聯合CTA示(見圖2F)：右側大腦前動脈A2段見囊樣凸起，大小約3 mm×4 mm，余A2段管腔未見明顯顯影，A3段以遠管腔顯影較淺淡，管腔不均勻狹窄，考慮右側大腦前動脈A2段動脈瘤合并腦血管痙攣。患者于2021年9月13日15：15行全腦DSA示(見圖2G)：右側大腦前動脈管徑偏細，前交通動脈分支血管延遲期可見動脈瘤顯影，大小約3.5 mm×2.8 mm×3.0 mm，動脈瘤瘤徑較窄，載瘤動脈細小，局部血管迂曲、分支增多，考慮動靜脈畸形合并動脈瘤。術中因血管迂曲明顯，載瘤動脈細小，無法行動脈瘤栓塞術，術后逐漸出現意識模糊，復查頭部CT示(見圖2H)：蛛網膜下腔出血顯著增加。于2021年9月13日21：30行“顱內動脈瘤夾閉術+去骨瓣減壓術”，術中可見前交通動脈周圍呈簇狀畸形血管團(見圖2 I)，分離其近端畸形團塊，暴露動脈瘤體，見動脈瘤體周圍多發炎性粘連，動脈瘤呈多發子瘤，取FT712T動脈瘤夾沿瘤頸處夾閉動脈瘤，留取部分瘤壁送病理活檢。病理活檢示：(顱內動脈瘤壁)血栓周圍局部被覆纖維組織囊壁，未見明確被覆上皮(見圖2K～L)。

術后診斷：(1)蛛網膜下腔出血，前交通動脈瘤夾閉術后；(2)1型神經纖維瘤病導致前交通動脈瘤合并動靜脈畸形。患者術后出現發熱、感染指標升高、電解質紊亂(高鈉、低鉀血癥)、癲癇發作等表現，術后給予腰大池引流、防治腦血管痙攣、抗感染、脫水降顱壓、抗癲癇、維持電解質平衡等對癥治療。于2021年9月28日15點患者突然出現骨窗壓力增高，呼吸急促，血氧飽和度下降，給予氣管插管呼吸機輔助呼吸。2021年9月29日患者出現意識昏迷、呼吸衰竭，腦脊液蛋白736.61 mg/dl，有核細胞總數31.258×109/L增高，腦脊液培養、痰培養均提示耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌感染，考慮患者存在顱內感染、肺部感染，給予美羅培南+頭孢他啶阿維巴坦+多黏菌素聯合抗感染治療。2021年10月5日家屬放棄治療，去除呼吸機，宣告死亡。

2 討 論

神經纖維瘤病是一種起源于神經嵴細胞分化異常而導致多系統損害的常染色體顯性遺傳病，常累及神經、肌肉、骨骼、內臟、皮膚的一種先天性發育不良性疾病，主要包括NF1、NF2、及神經鞘瘤3種分型[5]。NF1是一種多器官常染色體顯性遺傳病，主要影響皮膚和神經系統，是最常見的神經系統皮膚疾病[3]。1988年由NIF提出明確的診斷標準，具有7項中的2項或2項以上者可診斷為NF1：(1)≥6處咖啡牛奶斑；(2)≥1處叢狀的神經纖維瘤或≥2處任何部位的神經纖維瘤；(3)≥2個虹膜色素錯構瘤(Lisch結節)；(4)腋窩和腹股溝區雀斑；(5)視神經膠質瘤或其他腦實質膠質瘤；(6)一級親屬(父母、 子女和兄弟姐妹)患NF1；(7)≥1處特征性骨缺陷(如蝶骨大翼發育不全、假關節、長骨骨質缺損或骨皮質變薄)。結合此診斷標準，該患者符合其中的(1)、(2)、(4)、(6)項標準，考慮此患者診斷NF1明確。

腦血管疾病是NF 1的一種罕見臨床表現[6]。NF1相關的腦血管病變可能會增加青年患者的死亡率[7]。NF1引起血管病變的主要病理機制可能是由于血管壁異常細胞過度增生導致的纖維增生、平滑肌消失，進而發生細胞的纖維變性和平滑肌結節的增生。Norton等[8]指出血管內皮細胞及平滑肌細胞中均含有神經纖維瘤蛋白，其是初級血管平滑肌細胞Ras-誘導信號通路的一個新的負調控因子，Ras是一種GTP酶，負責MAPK通路上調，從而通過調節MEK/ERK和磷脂酰肌醇3-激酶促進細胞增殖、分化和遷移[9]，進而對Ras信號通路的抑制作用減弱，使Ras蛋白活性增強，導致神經纖維蛋白編碼基因的二次突變，最終導致NF1及血管病變的發生[10]。多項回顧性影像學研究發現NF1可導致各種顱內血管畸形，包括血管擴張、腦動靜脈畸形、動脈瘤、發育不全、血管狹窄和煙霧病等[11]。

本例患者因蛛網膜下腔出血就診，行DSA明確顱內前交通動脈瘤合并動靜脈畸形，開顱手術提示前交通動脈周圍呈簇狀畸形血管團，動脈瘤體周圍多發炎性粘連，給予動脈瘤夾閉術治療。結合患者既往頭痛10 y病史，術中動脈瘤體周圍多發炎性粘連，不能排除患者顱內動脈瘤存在慢性間斷滲血的可能，考慮該患者同時合并存在腦動靜脈畸形、動脈瘤均與其原發病NF1密切相關。文獻報道，BAVM 和IA并存的患者在5 y內每年的出血率高達7%，而單獨的BAVM患者的每年出血率僅為1.7%[12]。Redekop等[13]基于血流動力學、病理解剖及影像學將BAVM合并IA分為3型：(1) Ⅰ型為無關型，IA與BAVM無關；(2)Ⅰ型血流相關型動脈瘤：Ⅱa型IA位于 BAVM 供血動脈近端，多為囊狀動脈瘤；Ⅱb型IA位于BAVM供血動脈遠端，與 BAVM的血流相關，為末梢型血流相關型動脈瘤;(3)Ⅲ型：團內型，IA位于畸形血管團內。關于BAVM合并IA的發病機制包括以下3種理論：(1)Boyd-Wilson[14]共存理論：BAVM與IA同時發生是偶發的;(2)Arieti和Gray[15]先天理論：先天性、遺傳性的血管病變;(3)McKissock和Paterson[16]血流動力學理論：由于BAVM的高血流量改變局部血管，使得供血動脈管壁在異常剪切力作用下導致動脈瘤形成。Cunha等[17]發現IA和BAVM位置存在顯著相關性。且大多數BAVM合并IA的患者動脈瘤的破裂會導致出血風險顯著增加。因此，相關IA被認為是BAVM破裂出血的可能來源[18]。Kim 等[19]指出合并遠端血流相關動脈瘤破裂出血的風險顯著高于合并近端血流相關動脈瘤。本病例患者行DSA及開顱術均可見前交通動靜脈畸形合并動脈瘤，考慮此患者符合Ⅱb型或Ⅲ型團內型。

綜上所述，腦血管病是NF1的一種罕見表現，常常表現為狹窄/閉塞性疾病、動脈瘤或動靜脈畸形。本例患者因NF1導致顱內動靜脈畸形同時合并動脈瘤比較罕見，通過對上述病例的學習需加深我們對NF1伴發血管性疾病的認識，臨床醫生應意識到NF1可能會增加腦卒中的風險。