基于腸腎軸理論談通腑泄濁法治療慢性腎臟病

雷芷晗，呂靜

(1.遼寧中醫藥大學，遼寧 沈陽 11032；2.遼寧中醫藥大學附屬醫院，遼寧 沈陽 110032)

慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)的概念于2002年被首次提出[1],是指具有對健康產生影響的腎臟損傷標志或腎小球濾過率(glomerular filtration rate，GFR)低于60 mL/(min·1.73 m2)，持續至少3個月的病理狀態[2]。隨著生態環境的改變以及人口老齡化趨勢，CKD患病率逐年升高，全球患病率約為9.1%[3]，且起病隱匿，預后不良，死亡率高，已經成為嚴峻的全球公共衛生問題。據2012年全國CKD流行病學調查報道[4]，我國CKD患病率達10.8%，據此估算我國成年CKD患者約有1.2億，如何緩解CKD進展，提高診療效果是亟待解決的重要問題，具有重要經濟和社會意義。

腸道是人體最大的消化和排泄器官，也是人體最大的免疫系統。腸道內滋養了超過100萬億的微生物，構成了復雜的腸道微生態系統[5]。最新臨床研究顯示[6-11]，腸道微生態系統與臨床多種疾病的發生密切相關，如類風濕性關節炎[6]，帕金森病、肌萎縮側索硬化和自閉癥等大腦疾病[7]，結直腸癌[8]，肥胖[9]，心血管疾病[10]，腎臟疾病[11]等。2011年Meijers等[12]在國際透析大會上首次提出“腸-腎軸(gut-kidney axis)”學說，在此基礎上，2015年，Pahl等[13]提出“慢性腎臟病-結腸軸(chronic kidney disease-colonicaxis)”概念，闡釋了腸道菌群的紊亂、腸道屏障功能受損、全身微炎癥反應與CKD生理病理機制上存在的密切關系，為延緩CKD進展提供了新的思路，使“從腸治腎”成為CKD治療的新途徑。

1 腸-腎軸理論與慢性腎臟病

腸-腎軸理論的核心觀點主要包括以下兩方面內容：一方面CKD患者由于腎功能受損，導致體內部分毒素不能及時排出體外，通過腸壁血管滲入到腸腔內，使得尿毒癥毒素在腸道內蓄積，進而引起腸道微生態系統紊亂，干擾腸道菌群的組成和代謝，致使腸道內有益菌減少，條件致病菌增加，加劇腸源性尿毒素、內毒素的積蓄，加重腎功能損害，形成腸、腎之間的惡性循環[14]。另一方面，腸道菌群失衡導致腸道上皮屏障功能受損，腸上皮細胞間的通透性增加，腸源性尿毒素和條件致病菌易位進入到血液循環中，進而激活腸道粘膜免疫系統，誘發全身炎癥反應，導致腎臟微炎癥狀態，加劇CKD的進展[14]。

腸道代謝所產生的腸源性尿毒素是加重CKD進展的重要因素。腸源性尿毒素主要包括硫酸吲哚酚(IS)、硫酸對甲酚(PCS)以及三甲胺-N-氧化物(TMAO)等蛋白結合類毒素；尿素氮、肌酐、尿酸等小分子尿毒素以及β2微球蛋白等中分子尿毒素[15]。IS和PCS是最廣泛研究的腸源性尿毒素[16]。腸道內的細菌(如大腸埃希菌等)酵解色氨酸產生吲哚類物質，經肝臟代謝后產生IS；酵解酪氨酸和苯丙氨酸經肝臟代謝后產生PCS[17]。IS或PCS的積累能夠促進炎性細胞因子的表達，引起腎小管上皮細胞和腎間質細胞的變性，最終導致腎間質纖維化和腎小球硬化[18]。有研究發現[19]，在患有慢性腎衰竭的患者中，PCS和IS的血清水平分別升高了約10倍和50倍。IS和PCS水平升高引起的腎小管及腎間質變性使得尿毒癥毒素更難以排泄，進一步加重腎功能損傷。腸道菌群酵解膽堿、磷脂酰膽堿和L-肉堿等物質，再經肝臟代謝產生TMAO[20]。多項研究表明[21]，高血漿TMAO水平與動脈粥樣硬化發生風險有顯著關聯。也有研究表明[22]，血漿TMAO水平與進行性腎纖維化和功能受損相關且影響CKD患者長期存活率。

CKD患者由于飲食限制，胃腸功能障礙以及抗生素的使用，常出現腸道營養不良，易引起腸道菌群的變化[23]。有研究發現[24]，較健康人群相比，CKD患者腸道內腸桿菌科、短狀桿菌、假單胞菌科、鹽單胞菌科和發硫菌屬等條件致病菌菌群顯著增加，而乳桿菌科、雙歧桿菌等有益菌屬顯著減少。腸道營養不良在慢性全身性炎癥的發病機理中起著至關重要的作用[23]。腸道菌群失調可以刺激尿毒癥毒素的積累，進而可以增加促炎性細胞因子的產生[23]。尿素氮在腸道最終被代謝成NH4OH，NH4OH是一種能夠引起細胞毒性和組織損傷的苛性堿，尿素氮的積累會導致腸道PH值上升，破壞腸道微生態系統[25]，NH4OH還會腐蝕腸上皮細胞緊密連接(TJ)蛋白。腸上皮細胞緊密連接(TJ)蛋白對腸道黏膜屏障功能起著重要作用,其受損會導致腸上皮細胞間通透性增加，這樣腸腔內的細菌、毒素等物質就可以穿透腸黏膜，進入其他組織、器官或循環系統，發生細菌或毒素移位[26]。這些腸道細菌、毒素的移位可以刺激免疫系統細胞，特別是巨噬細胞和內皮細胞被激活并分泌多種促炎性細胞因子，引起機體微炎癥反應。另外含有腸桿菌科和變形桿菌科的革蘭陰性菌增多時，也可破壞腸道黏膜屏障功能、增加腸上皮細胞通透性[27]。腸道營養不良狀態還有利于炎癥介質如白細胞介素、干擾素γ和腫瘤壞死因子α的產生。這些炎癥介質引起的炎癥反應、氧化應激反應均可導致CKD患者微炎癥反應的級聯，使患者長期處于腎臟微炎癥狀態[28]。微炎癥狀態是公認的導致CKD進展的不良因素，能夠加重腎臟損傷，加速疾病進程。

2 中醫學對于腸-腎軸的認識

古代醫學文獻中并無CKD病名，按其臨床癥狀，可以將CKD歸屬于中醫學“水腫”“腰痛”“癃閉”“關格”“虛勞”“溺毒”等范疇。CKD病位主在脾腎，與五臟六腑相關。CKD病機復雜，病程纏綿，多屬本虛標實，虛實夾雜。本虛多以脾腎虛衰為主，標實多與濕濁、瘀血、毒邪有關，治療上應補腎健脾，活血通絡，解毒化濁。

腎主藏精，為先天之本，脾主運化，為后天之本。二者相互資生，共司水液代謝。“小腸受盛化物，大腸傳化糟粕”，腸道的消化吸收功能與“脾主運化”密切相關，歸屬藏象學說中脾胃運化范疇。《景岳全書·脾胃》[29]云：“水谷之海本賴先天為之主，精血之海又必賴后天為之資。”由此可見，“腸-脾胃-腎”之間的相互關系是“腸-腎軸”理論的體現之一[30]。此外，“腎主水”“小腸主液，大腸主津”，腸與腎同屬下焦，共司水液代謝,也體現了腸-腎之間的密切關聯。

腎開竅于二陰，主司二便。CKD患者多臟腑功能虛損，腎氣不固，膀胱氣化失司，開闔不利，濁毒邪氣難以從小便排出，使得濕濁、瘀毒留于體內，形成“溺毒”。《素問·陰陽應象大論》[31]有云：“其在皮者，汗而發之；其高者，因而越之；其下者，引而竭之；其中滿者，瀉之于內”，亦有“清陽出上竅，濁陰出下竅之言。因此想要祛除濁毒，必須令其有出路。故對CKD濕濁內蘊、彌漫三焦、蘊結胃腸致腑氣不通者，常以通腑泄濁法增強腸腑傳道功能，瀉濁排毒，使濁陰得降，清陽得升，恢復脾胃氣機升降，從而調節人體氣血、津液、陰陽，祛邪以安正[32]。《素問·五藏別論》[31]謂大腸“此受五臟濁氣，名曰傳化之府，此不能久留，輸瀉者也”，明確指出大腸傳導糟粕，排出代謝廢物[33]。由此可見，腸道是通腑泄濁的主要作用部位。

3 通腑泄濁法治療慢性腎臟病的臨床應用

通腑泄濁法是通過加強腸腑傳化功能，使蓄積于腸道的濕濁毒邪從大便排出，進而調節臟腑氣機，祛邪以扶正，與腸腎軸理論不謀而合。臨床上通腑泄濁法多用于CKD后期，應用最多的是以大黃為主的口服制劑或中藥灌腸方，運用口服或中藥灌腸的方法，促進腸道動力，蕩滌腸腑積滯，攻下祛邪，臨床療效顯著。

3.1 口服湯藥以通腑泄濁

通腑泄濁類方劑多由經方“大黃附子湯”加減化裁，通過辨證分析，配以清熱涼血、祛濕化濁、健脾補腎之品，蕩滌腸腑，扶正祛邪，標本兼顧。

大黃是通腑泄濁類方劑應用最多的藥物，《神農本草經》[33]謂：“蕩滌腸胃，推陳致新，通利水谷，調中化食，安和五臟”。多項現代實驗研究表明[34-37]，從大黃中提取的5種單體可顯著降低腸黏膜通透性并增強腸上皮細胞緊密連接(TJ)蛋白的表達，還能抑制腸道炎癥，降低人臍靜脈血管內皮細胞的通透性，防止毛細血管滲漏，減少腸道損傷，保護腸粘膜屏障功能，進而阻止細菌或毒素移位。也有研究表明[38]，大黃對腸道菌群紊亂有糾正作用，但有待進一步證實。

郝鵬飛等[39]通過網絡藥理學研究，分析篩選大黃附子湯治療慢性腎衰竭的成分、作用靶點及富集通路，側面印證了大黃附子湯復方配伍的科學性及必要性，為其治療慢性腎衰竭提供現代藥理學支持。戴銘卉等[40]實驗研究通腑泄濁方(生大黃20 g，生槐花30 g，六月雪30 g，蒲公英30 g，生牡蠣30 g，附子10 g)對CKD模型大鼠腸道菌群及炎癥狀態改善情況以及其對腎功能的保護作用，實驗結果證實，通腑泄濁方能夠有效減少CKD模型大鼠糞便中大腸桿菌含量，增加雙歧桿菌含量，降低IL-6、TGF-β1及血Scr、BUN、UA、Cys C、IS水平，改善炎癥狀態，延緩腎臟損傷。

3.2 中藥灌腸以通腑泄濁

中藥灌腸療法最早見于張仲景《傷寒雜病論》的“蜜煎導法”及“豬膽汁導法”，是通腑泄濁法的具體體現之一，自20世紀60年代初開始廣泛應用于CKD的治療且取得良好療效。中藥灌腸的方式使灌腸藥物可以直接作用于腸道黏膜或通過腸黏膜吸收，進而保護腸黏膜屏障功能，調節腸道菌群，減少腸源性尿毒素(如IS)的產生和吸收，抑制腎臟微炎癥狀態，從而減少腎纖維化并延緩CKD進展。

陳杰等[41]觀察降酐合劑保留灌腸治療毒邪蘊結型腎功能不全患者的臨床療效，結果表明降酐合劑組的CRE、BUN、UA、Cys C水平均低于對照組，且炎癥因子(MCP-1)、TNF-α、IL-6水平均低于對照組，具有統計學意義，降酐合劑灌腸能有效改善患者腎功能、減輕患者炎癥反應，臨床療效顯著。ZENG等[42]用大黃素結腸沖洗5/6腎切除術的大鼠CKD模型，發現大黃素結腸沖洗能改變腸道菌群結構，減少了梭狀芽胞桿菌等條件致病菌的數量，增加了乳酸桿菌的數量，顯著降低了CKD模型大鼠BUN和IS水平，表明大黃素結腸沖洗引起的腸道菌群變化與尿毒癥毒素的減少和腎臟損傷的減輕密切相關。這一研究結果也可提示，對于慢性腎衰竭模型大鼠而言，以大黃為主的中藥灌腸方改善其體內尿毒素蓄積的靶點可能不是腎臟，而是腸道。曾玉群[43]實驗研究發現大黃素灌腸治療能夠減少CKD模型大鼠系統炎癥和腎臟損害，調節腸道微生物群的結構，增加腸道中有益菌數量，減少致病菌數量，且尿素氮和IS尿毒素水平與致病菌呈正相關，與有益菌呈負相關。進一步明確大黃活性成分大黃素可通過調節腸道菌群改善腎功能、腎臟微炎癥狀態及腎纖維化，延緩CKD進展。

除了單純的中藥灌腸療法，高位結腸透析聯合中藥灌腸及中藥結腸透析療法也在臨床上廣泛應用且療效顯著。丁保明等[44]臨床觀察發現絡降濁湯保留灌腸聯合結腸透析治療組在hs-CRP、TNF-α、IL-6、BUN、CCr水平、中醫證候評分等方面均優于單純結腸透析治療，且療效確切。喬茜[45]通過實驗研究發現益腎湯經結腸透析可以提高CKD 3～5期患者血清自噬相關蛋白Beclin1、LC3Ⅱ水平，增強患者自噬活性，改善微炎癥狀態，延緩CKD患者腎功能進展。

4 小結及展望

基于腸-腎軸理論提出的“從腸治腎”思路與中醫學應用通腑泄濁法治療腎病的方法不謀而合。目前，應用以大黃為主的通腑泄濁類方劑口服或中藥灌腸的方式治療CKD已經廣泛應用于臨床，且其臨床療效也通過大量實驗研究及臨床研究得以印證，足以證實應用通腑泄濁法治療CKD的可行性。但通腑泄濁法屬于攻下祛邪法，臨證時應辨證論治，注意顧護正氣，另外大劑量大黃的長期使用是否會引起大腸黑病變等問題也需要進一步關注。

隨著對腸道菌群在CKD發病機理中關鍵作用認識的激增，腎病學者對腸道的關注度增高，并將其作為CKD相關并發癥的潛在原因。“從腸治腎”逐漸成為治療CKD及延緩CKD進展的新手段。益生元、益生菌、口服吸附劑(AST-120)、α-葡萄糖苷酶的抑制劑、腸道微生物移植等腸道治療方式也逐漸被研究并應用于CKD的治療，但其療效仍需進一步證實[16]。但腸-腎軸理論的成熟及通腑泄濁法的臨床應用無疑為延緩CKD進展提供了新的治療思路與方法。