肺結節診斷及評估的研究進展

李輝輝，張良，楊長良，程穎

1.長春中醫藥大學臨床醫學院，吉林長春 130117；2.吉林省腫瘤醫院胸部腫瘤內科，吉林長春 130012

在我國， 肺癌的發病率和病死率多年來一直位居惡性腫瘤的首位[1]，由于絕大多數患者發現肺癌時已處于晚期，失去手術根治的最佳機會，通常預后較差。 近年來，隨著人們體檢觀念的加強，以及低劑量螺旋CT 在臨床的廣泛應用， 使得肺部結節的檢出率逐年提高， 檢出的肺部結節存在一定比例的早期肺癌，但絕大多數結節為良性病變[2]。因此，快速有效地鑒別肺結節， 精準處理肺結節患者是我們迫切需要解決的問題。為更加準確地判定肺部結節性質，了解肺部結節的評估手段， 該文對肺部結節診斷及評估技術的研究進展進行系統的闡述。

1 肺結節的定義及分類

1.1 肺結節的定義

肺結節（pulmonary nodule, PN）是指肺內直徑≤3 cm 的類圓形或不規則形病灶，邊界可清晰或不清晰，病灶可單發或多發，其在影像學上表現為密度增高的陰影[3]。

1.2 肺結節的分類

根據結節大小分類：為方便精準管理肺結節患者，更好地指導肺結節診療工作，將結節分為直徑＜5 mm的微小結節和直徑為5～10 mm 的小結節[4]。 肺部結節的大小是臨床處理策略的重要參考因素， 對于直徑為10～30 mm 的肺結節則應及早診治。

根據結節密度分類： 根據肺結節內實性成分比例， 可將其分為實性結節、 純磨玻璃結節（pure ground-glass nodules，pGGN） 及 混 合 磨 玻 璃 結 節（mixed ground-glass nodules，mGGN），mGGN 也可稱為部分實性結節[5]。 純磨玻璃結節是指肺內模糊的、局灶性的密度增高影， 并且其內的血管和支氣管輪廓可見， 實性結節是指其內全部是軟組織密度的結節，陰影內的血管和支氣管被掩蓋，部分實性結節是介于兩者之間的密度不均勻的結節影[5]。 3 種不同密度的肺結節中，惡性率最高的是部分實性結節[6]。

根據結節的病理性質分類：世界衛生組織（WHO）2021 年對肺腫瘤組織病理進行了重新分類[7]，肺部的上皮性腫瘤（Epithelial Tumours）分成良性腫瘤、前驅病變(Precursor Lesions) 和腺癌(Adenocarcinoma)，良性腫瘤包括乳頭狀瘤和腺瘤等病變，腺體前驅病變包括非典型腺瘤樣增生(atypical adenomatous hyperplasia, AAH)和原位癌(adenocarcinoma in situ,AIS），在2021 版的WHO 分類中，原位腺癌和非典型腺瘤樣增生一樣，歸入腺體前驅病變范疇。腺癌包括微浸潤腺癌、浸潤性非黏液性腺癌、浸潤性黏液腺癌等。

2 肺結節的評估方法

2.1 臨床評估

臨床評估可以為肺結節的鑒別診斷提供指導意義。有研究顯示年齡是惡性結節的獨立危險因素，年齡與肺癌發病風險相關，研究發現隨著年齡的增長，結節惡性的概率增加，尤其是40 歲以上人群，年齡每增加10 歲，肺癌的發病率也會穩步上升[8]。吸煙也是惡性結節發生的重要因素， 有研究顯示與不吸煙者相比，吸煙者的發病風險可增加10～30 倍[9]。 空氣污染、腫瘤家族史、種族差異、職業及油煙暴露等也可能與惡性肺結節的發生相關[10]。 因此，肺結節的評估需要考慮患者的臨床因素， 同時結合其他評估方法進行綜合判定。

2.2 影像學評估

影像學特征對于區分結節的良惡性非常重要，惡性結節形態學上主要表現為分葉征、毛刺征、空泡征、血管集束征、胸膜凹陷征等特征性影像學表現。結節大小也是肺結節管理的主要因素， 隨著結節直徑的增大，惡性的概率也隨之增高。 研究發現＜6 mm的結節的惡性風險＜1%，6～8 mm 的結節平均風險大約為0.5%～2.0%，而在＞8 mm 的結節中，惡性風險超過3%[11]。 要綜合考慮結節大小、結節體積、結節位置以及結節密度等特征，來評估惡性結節的風險[12]。

基于影像學特征建立預測模型也是近年來的研究熱點， 有研究通過提取結節大小和紋理特征建立了預測模型， 發現該模型預測肺結節惡性程度的準確率為84.6%， 比肺部影像報告和數據系統的準確率提高了12.4%[13]。 Liu A 等[14]從612 例患 者CT 圖像中提取了1 288 個影像學特征， 并從中篩選出20個特征，建立多因素Logistic 回歸模型，其中訓練隊列的AUC 值為0.836，驗證隊列的AUC 值為0.809，之后又將僅使用臨床變量（包括年齡、性別、肺結節位置）的回歸模型的ROC 曲線與加入影像組學特征的回歸模型的ROC 曲線進行了比較，發現混Logistic 回歸模型的AUC 高于臨床變量的AUC， 此研究進一步驗證了基于影像組學建立模型判定肺部結節的價值。 此外，有研究開發了一種基于PET/CT 的肺結節預測模型，該模型提示年齡、吸煙史、直徑、毛刺、分葉、空洞和18F-FDG 攝取是惡性肺結節的獨立預測因子，可以用來識別惡性肺結節，對于不確定的肺部結節可以使用該預測模型來分辨[15]。 因此，基于影像學特征的預測模型在肺結節的評估中占據著重要的地位， 對于鑒別肺結節良惡性具有不可忽視的作用，未來需要進一步開發適合評估的模型，以便更好地判斷肺結節性質。

2.3 人工智能評估

隨著影像學技術的不斷進步以及人工智能的發展， 越來越多的人工智能預測模型被開發用于肺部結節的鑒別診斷。 Nasrullah N 等[16]提出了一種基于多策略深度學習的肺結節檢測與分類方法， 該方法分為3 個階段： 第一階段使用混合鏈接網絡和U-Net類編解碼器對肺部CT 圖像進行3D 快速掃描，通過結節的特征判斷是否存在結節； 第二階段對檢測到的結節進行進一步分析，將結節分為良、惡性結節，分類準確性為87.21%； 第三階段結合患者家族史、年齡、吸煙史、結節大小和位置等多種因素對基于深度學習的結節分類結果進行評價，該人工智能系統在結節良惡性評估方面展現出了一定的優勢。也有研究使用PNN 模型對肺部圖像進行預處理，并提出基于特定算法（CCSA）判定結節性質，準確率達90%[17]，該研究提示使用CCSA 可以提高肺結節診斷的準確性。

近年來， 基于深度學習的計算機輔助檢測系統受到了廣泛的關注， 有研究開發了一種深度學習方法--肺癌預測卷積神經網絡模型，與傳統模型相比，該模型可以將不確定結節正確地重新分類為低風險和高風險類別[18]。也有研究依靠深度學習建立3D 卷積神經網絡來評估結節良惡性，結果表明，在自動癌癥檢測系統中結節的評估可以使識別癌癥的能力提高14.7%，因此，整合結節惡性的預測模型可提高肺結節的預測能力[19]。 Peng H 等[20]提出了一種基于深度卷積神經網絡的3D 多尺度肺結節檢測方法,該方法分為兩個階段： 結節候選檢測階段和假陽性減少階段,該方法不僅有利于實性結節的檢測，而且有利于肺磨玻璃結節的檢測。 但該系統還有待優化對極小結節進行特殊數據增強的能力。 為研究亞實性結節影像學特征與肺腺癌組織學侵襲性之間的關系，Wu YJ 等[21]使用基于GLCM 的影像組學特征的模型，發現其預測肺腺癌侵襲性的敏感度和特異度分別為84.8% 和79.2%，該模型可以提供更優的診斷效能。以上檢測模型為肺結節的評估提供了方向，未來，我們可以基于深度學習提取特定特征自動分類結節，從而開發相關計算機輔助檢測系統， 以區分良惡性結節，另外，影像科醫生和人工智能檢測模型結合可能會進一步提高肺結節判斷的效率。

2.4 液體活檢技術評估

液體活檢技術已經廣泛應用于指導晚期肺癌診療，近年來，基于液體活檢技術的生物標志物檢測用于肺結節的評估是熱門的研究方向。 常用的液體活檢指標包括cfDNA 甲基化、miRNA 和CTC 等[22]。 有研究分析了直徑≤10 mm 的肺結節患者中基因甲基化情況， 發現惡性結節患者血清中RUNX3 和RASSF1A 基因的甲基化率顯著高于良性肺結節，兩種基因甲基化率在惡性和良性結節中分別為65.5%、12.3%和67.2%、10.1%， 因 此，RUNX3 和RASSF1A 基因甲基化水平可以作為評估肺結節性質的標記物[23]。最近有研究[24]建立了基于高通量測序和機器學習的惡性肺結節預測模型， 通過高通量測序分析血漿cfDNA 樣本中基因組甲基化，然后利用該預測模型可以區分惡性肺腫瘤與正常者， 特異性和敏感性分別為93.3%和91.0%。 Xi K 等[25]結合三種miRNA （miRNA-146a、miRNA-200b、miRNA-7）和CT 特征建立了一種預測模型， 評估其對肺結節診斷的效能， 在訓練隊列中的敏感性和特異性分別為92.9%和83.3%，對于驗證隊列中，敏感性和特異性分別為71.8%和69.2%，研究結果顯示基于miRNA 的預測模型可以輔助判定肺結節的性質。外周血循環腫瘤細胞（CTC）也是評估肺結節性質的一種生物標志物，有研究發現外周血CTC 水平對肺癌診斷的敏感性為87.05%，并且CTC 水平可以對肺結節侵襲性做出判斷[26]。

此外， 自身抗體在診斷惡性肺結節方面的臨床價值已經被證實，Wang W 等[27]發現7 種自身抗體（7-AAB） 在鑒別結節良惡性方面的價值高于影像學， 結果顯示其特異性為90.2%， 陽性預測值為92.7%；隨后有研究結合Mayo 模型再一次驗證了7-AAB 的價值，該研究發現應用7-AAB 聯合Mayo 模型可顯著提高良惡性結節診斷的靈敏度， 靈敏度為93.5%[28]。液體活檢技術可以為肺結節的判斷提供新方法，未來仍需要進行大規模前瞻性臨床研究，液體活檢技術與影像學評估相結合可能有助于進一步提高結節診斷的準確率。

3 總結與展望

肺癌的早診早篩已經進入了一個新的階段，如何更加準確評估肺部結節的性質， 仍然是臨床面臨的重要問題，隨著影像學技術的發展、人工智能預測模型的建立以及液體活檢技術的應用， 極大地豐富了肺部結節的評估手段， 并展現了極具潛力的應用前景。 目前，這些評估技術仍在探索和研發過程中，未來仍需要進行大樣本的前瞻性臨床研究， 構建更合適的預測模型以及開發更加精準的檢測技術。 此外，對于肺結節的處理策略，需要多學科協作，致力于肺部結節的診斷、治療及隨訪，實現肺部結節的全程管理。