腦白質病變對帕金森病發生和影響的綜述分析

黃廣蘇，陸菲，覃彬

廣西柳州市人民醫院神經內科，廣西柳州 545006

腦白質病變（leukoencephalopathy）的實質為各種有害刺激而產生的脫髓鞘反應， 患者發生神經系統疾病如感染、中毒、退行性變或是外傷后的繼發表現，常見于老年人群、阿爾茨海默病患者和血管性癡呆患者中， 年齡相關性腦白質損傷與健康老年人的平衡障礙、運動能力和認知障礙有關[1-2]。因為腦白質病變的一些功能障礙與帕金森病 （parkinson's disease, PD）的臨床特征重疊，如何分析腦白質病變與帕金森病共存的表型和影響無疑是臨床研究中的重要問題。 與主要臨床表現、 檢測標準為路氏小體（Lewy body）病變的特發性帕金森病（idiopathic PD,IPD）（12%~43%） 相比， 血管型帕金森病（vascular PD, VPD）（90%~100%）的結構神經成像結果在統計學上更傾向于表現為異常， 但是目前還沒有發現其明確的結構顯像模式作為早期的診斷依據[3]。該文就缺乏路氏小體病變特征的血管型帕金森病與腦白質病變的共病情況及其與運動和認知行為的關系進行綜述， 簡要回顧了腦白質損傷對衰老過程中運動和認知功能下降的影響， 血管型帕金森病的發病機制和影響， 并討論了腦白質病變在帕金森病中的臨床相關性、 潛在病理學原因以及在此情況下可能的治療策略， 并提出可以使用腦白質病變的MRI-T2 結構特征作為早期血管型帕金森病監測手段的猜想，對于相關研究者有一定的指導和借鑒意義。

1 腦白質病變與帕金森病的共病行為

腦白質（brainwhite matter）構成的神經纖維網絡主要作用于在腦灰質（brain grey matter）的不同區域之間交換信息和溝通，位于大腦灰質以下和在脊髓灰質表面，腦白質包含由軸突束形成的神經網絡，介導不同關鍵運動和認知皮層區域之間的基本連接，包括有髓鞘和無髓鞘的軸突以及膠質細胞， 包括產生髓鞘的少突細胞、小膠質細胞、星形膠質細胞和少突細胞祖細胞等[1-2,4]。任何髓鞘纖維化學成分改變、損傷或缺血的過程可能引發腦白質病變（leukoencephalopathy）或腦白質損傷（whiter matter damage）。 腦白質病變首先是基于大腦計算機斷層掃描 （CT）顯示的。 1985 年，Hachinski VC 等[5]腦白質病變描述為“腦部計算機斷層掃描上可見的白質密度減少”。 目前對于腦白質病變的主要檢測手段是磁共振成像（MRI），腦白質病變表現為在MRI 信號在T2 加權和流體-衰減反轉恢復（fluid-attenuated inversion recovery,FLAIR）序列上顯示高強度，MRI 也是目前腦白質病變研究和判斷的金標準[6-7]，下文中對于腦白質病變資料的搜集也都是根據文獻中對于腦白質的MRIT2 加權數據已經表現為統計學顯著的前提下進行的。

1.1 腦白質病變和帕金森病共病情況的臨床表型

通過對正常老年人和帕金森患者腦白質損傷相關性的研究，Bohnen I 等[8]認為任何腦白質病變都可能導致或加重帕金森病的某些特征， 因此可能導致臨床誤判。 腦白質病變可通過多種機制引起或加重運動或認知行為退化：①任何灰質血管病變、帕金森病等神經退行性疾病或腦白質病變， 只要涉及腦黑質或足夠體積的紋狀體， 都可能產生臨床上表型近似的“帕金森病”，這種臨床的趨同效應常造成誤診；②腦白質損傷可能破壞紋狀體-丘腦皮質環（corticostriatal- thalamocortical loop, CTP）等路徑側腦室的神經纖維，特別是腦室周上升的丘腦皮質、脊髓纖維和投射到下肢的內側額葉皮質[9]，腦白質病變導致的腦萎縮可能會干擾對步態和平衡至關重要的長回路反射， 最終導致臨床表現為運動能力下降和步態失衡； ③腦白質病變可能會破壞胼胝體半球間的連接，后者對于復雜的綜合運動程序（如雙足行走）至關重要[10]；④縱向神經（longitudinal fasciculus）的腦白質病變主要影響認知功能[11]；⑤腦干區的腦白質病變可能會干擾肢體感覺和運動信號的神經中樞處理，導致姿態穩定性和步態功能受損，這種影響在低多巴胺能的病理學狀態下表現更為顯著[12-13]；⑥腦白質病變會破壞神經纖維的結構： 例如位于額葉下方和腦室周圍區域的腦白質病變可能破壞來自皮質下單胺能核和膽堿能核的投射纖維， 包括位于管控中額葉和邊緣皮層的多巴胺能纖維（dopaminergic fiber）[13]、位于腦部梅納德氏基底核（nucleus basalis of Meynert）的膽堿能纖維等[14-15]，以上組織的腦白質病變可能導致大腦皮層膽堿能傳入神經阻滯及相關認知障礙。

血管型帕金森病的概念最早由Critchley 于1929 年提出，后者對帕金森患者的解剖實驗發現某些患者表現為多腦區動脈硬化的特征， 并且在生前多伴隨有肢體僵直、面癱、快步步態等臨床癥狀，但帕金森病的常見表型——靜止性震顫并不顯著，Ctitchley 將此類帕金森病亞型命名為動脈硬化性帕金森（arterioscleroticparkinsonism）[16]。 后續的研究表明與特發型帕金森病相比， 此類帕金森病在影像學上沒有明顯的路氏小體形成， 運動障礙表現為更加具有肢體對稱性，主要臨床特征為體態失衡，其名稱因而更新為血管型帕金森病。 又由于其運動障礙對于下肢的影響大于對上肢的影響，也被稱為“下肢帕金森”（lower-body PD）[17]。 在病理學研究中，研究者通常認為血管型帕金森病中的姿態失衡主要由紋狀體中多巴胺能纖維的去神經化導致的， 目前的治療手段為施加左旋多巴胺（levodopa）[18]和刺激非多巴胺能神經環路如腳橋-丘腦核膽堿能系統（pedunculopontine-thalamic cholinergic system）[19]， 可以顯著改善患者的體態失衡表型。2010 年，Benamer 等回顧了對于血管型帕金森的腦成像研究后指出， 與特發型帕金森相比， 血管型帕金森患者的影像學異常概率顯著提高， 且異常表型主要為多腦區梗死（VPD 96%, IPD 22%）和腦室周及皮質下腦白質病變（VPD 75%~99%, IPD7%~16%），因此腦白質病變可能與血管型帕金森病在臨床表型上存在共病現象。

此外，多項研究證實了腦血管疾病（cerebrovascular disease, CVD） 中認知能力下降與腦白質病變以及血管型帕金森病有關[20]。 帕金森病引起的認知能力下降可能由多種因素引起， 可能是邊緣和新皮層路氏小體的沉積和積累驅動的一個持續過程，也可能是神經纖維纏結或神經遞質， 特別是多巴胺和乙酰膽堿的丟失導致。相關學者認為，目前還不能定量區分不同類型帕金森病在腦皮質區域延展的程度， 但已經有足夠證據表明腦血管疾病引起的腦白質病變可能會加重已經有缺陷的神經元連接的負擔，從而進一步加深認知功能障礙[21]。 額葉深部白質病變可能影響額紋狀體回路功能， 導致額葉功能紊亂。腦白質病變也可能廣泛影響對注意力和工作記憶的神經連接，表型為記憶衰退和動作協調性下降等[22]。

根據上述研究結果不難看出， 在臨床表現上腦白質病變和血管型帕金森病存在比較明顯的共病特征，主要表現為認知能力下降、運動能力下降和體態失衡。 但體態失衡和運動能力下降并非簡單的運動神經中樞受損導致，而是涉及視覺、肢體觸覺和前庭系統的復雜協調和整合， 這些感覺系統輸入的相對重點取決于運動任務的目標和環境背景。 由于神經系統的廣泛和雙側分布，預計在腦白質病變-血管型帕金森共病情況下， 腦白質病變會顯著干擾姿勢控制系統。

1.2 腦白質病變和血管型帕金森病的關聯機制

對于血管型帕金森患者而言， 腦白質病變導致帕金森患者認知與運動功能受損的確切機制尚不清楚。 目前主流的觀點認為其主要由兩種機制驅動。（1） 經典學說認為神經退行性疾病和腦血管疾病這兩種獨立但表型趨同的疾病過程可能存在疊加效應。但隨著對病例統計研究的深入，研究者發現特發性帕金森患者沒有表現出明顯的腦血管損傷， 也會產生認知功能障礙等特征， 因此經典理論在近年受到越來越多的挑戰。（2）當下主流學說認為神經退行性疾病和腦血管疾病存在的協同作用， 且這種協同作用在分子機制上與腦白質的病變密切相關。 ①腦血管損傷是導致帕金森患者死亡的主要原因， 通過血管型帕金森和其他神經退行性疾病的腦切片組織病理學對照研究，與對照組相比，血管型帕金森患者表現為多腦區尤其是丘腦、 腦干和中額皮質都出現了毛細血管病變，具體表現為組毛細血管數量少、長度短、直徑大、分支少、毛細血管網絡受損且毛細血管間連接丟失， 表明血管型帕金森的血管變性主要發生在毛細血管水平， 毛細血管本身可能比小動脈或靜脈更容易發生變性[23]。 ②通過對病變的毛細血管微環境的分子生物學研究， 研究者認為多腦區毛細血管病變導致的反復缺氧和缺血會產生活性氧（reactive oxygen species , ROS）富集，可能導致炎癥反應，誘導蛋白酶和自由基的產生，并導致髓鞘磷脂被破壞、髓鞘破裂，在局部組織層面表現為腦白質病變[24]。 此外，在血管型帕金森病中，腦白質病變會導致外周細胞發育遲緩，進而使血腦屏障被破壞，導致多種外周神經毒性分子的積累， 最終表現為神經元功能障礙[25]。

目前血管型帕金森病和腦白質病變的關系還沒有被完全揭示，例如相關學者的研究認為，在特定病例中沒有證據表明腦白質病變是導致血管型帕金森中癡呆行為的原因[26]。 腦白質病變可能會導致腦海馬區體積縮小， 由于MRI-T2 評估WML 的方法不同，以及不同文獻中使用的MRI 機器不同造成的系統誤差，文獻中的研究結果可能存在矛盾，但可以利用腦白質病變作為早期帕金森病和血管型帕金森病的檢測手段。

2 腦白質病變在血管型帕金森疾病監測中的意義

Dukart 等在2018 年的研究發現，在出現認知和運動行為障礙2 年內， 即使在血管型帕金森的早期階段，微觀組織層次也存在廣泛的腦白質病變，主要表現為運動和認知遠視區的腦白質各向異性分數（fractional anisotropy, FA） 減少， 平均擴散率（mean diff usivity, MD）增加[27-28]。 相關學者認為腦白質病變可能是額葉皮層直接損傷的結果，也可能是α-突觸核蛋白（α-synuclein）沿著軸突運輸，從腦干經由中腦和前腦， 最終到達大腦皮層之間的病理擴散的表現[29]。 此外，Dukart 等的研究表明腦干白質的顯微結構損傷預測病理向口部腦干白質束擴散， 因此不同腦區的腦白質擴散行為改變可能有助于預測認知能力下降。 相關學者使用MRI 監測研究表明，在輕至中度血管型帕金森患者中，1 年的隨訪結果顯示其出現明顯的基底節區進行性萎縮現象，3~6 年的跟蹤實驗進一步證實患者的多出現的廣泛皮質變薄[30]。

3 討論

目前對于腦白質病變在腦血管疾病中的發病原因的研究已經比較系統， 通過血管型帕金森病的主要臨床和解剖學特征， 眾多研究者認為腦白質病變和血管型帕金森病在臨床表型和發病機制上存在相關性， 也可以利用MRI-T2 這種腦白質病變判定的金標準，結合日新月異的核磁成像技術，作為血管型帕金森病早期診斷的特征。

但根據2020 年Filippi 的觀點， 以往使用MRI監測帕金森病的縱向研究的主要缺點是， 患者往往根據單一的臨床特征進行分類， 而帕金森病的進展往往通過單一的結果衡量。 但事實上,一些患者的特征,比如年齡、性別、發病年齡、運動模式（tremordominant 或姿勢不穩定和步態障礙表型），自主功能障礙，步態失衡，不同的認知（行政、細心、視覺空間的內存域）和行為（焦慮、抑郁、冷漠）障礙都可以作為帕金森患者描述的特征。換言之，出于研究的主觀性， 腦白質病變與血管型帕金森病之間的關聯性可能被放大了。

因此，未來的研究者應該關注是否單次MRI 掃描或連續MRI 掃描獲得超過1 年或2 年的隨訪可以提高預測特定患者亞型的準確性， 并采用包含運動、非運動、認知特征和MRI 結構特征的復雜模型來識別患者亞群， 最終達到利用腦白質病變表型精準預測帕金森病的結果。