中國孤兒藥突破之路

鄭維義

2017年10月《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》（又稱《36條創新意見》）的發布讓我們看到了中國孤兒藥發展的希望，這是中國醫藥發展的重要里程碑。

過去五年中，國家衛健委發布了首個中國罕見病目錄，一共收錄了121種罕見病，其中29種罕見病的58種治療藥物已納入國家醫保目錄。并且，不少罕見病藥物通過納入優先審評審批程序，由2016年的八個提高到2018年和2019年的28個。

兩年多前，國家市場監督管理局新修訂《藥品注冊管理辦法》，其中規定，罕見病的創新藥品上市許可申請時，可以申請適用優先審評審批程序并給予審評時限的政策支持。

2022年7月國家藥監局發布“以患者為中心”的藥物研發相關的四個指導原則（征求意見稿）。“以患者為中心”的藥物研發是指以患者需求為出發點、視患者為主動參與者、以臨床價值為最終目的，該理念已經成為當前藥物研發的核心指導思想。孤兒藥研發過程中的一個主要障礙是病人招募慢，大量的數據表明，以患者為中心的臨床試驗明顯縮短臨床試驗病人招募周期，從之前平均30個月縮短到7個月左右，同時也提高了II期和III期試驗藥物獲批的可能性。

經過五年的發展，中國孤兒藥研發的現狀如何了，中國孤兒藥研發還面臨什么樣的問題，可及性和可負擔的問題我們是否有應對的辦法，以及我對中國孤兒藥研發的未來的期許等都將這篇文章中進行闡述。

近年來，隨著醫保談判、帶量采購等醫保控費政策的壓力不斷增加，創新藥企承受的壓力越來越大，紛紛擬通過加速出海來化解，向美國食品和藥品監督管理局（FDA）爭取孤兒藥資格認定等也成為熱門。

國內藥企對獲得美國FDA孤兒藥資格認定非常看好，不少企業將獲得美國孤兒藥資格認定作為孤兒藥走向世界的一個策略，它們充分利用了美國對孤兒藥各種支持政策，加快藥物在美國審評審批的速度。

中國新藥研發涉及到罕見病適應癥最多的是北海康成，有10個，恒瑞和艾美斐生物都有7個，武漢明來科技和深圳市免疫基因治療研究院各有5個。據報道，2014年-2020年，中國藥企共拿下了66個美國FDA孤兒藥資格認定，其中，2020年一年就拿下了37個，比歷年的總和還多。如亞盛、人福醫藥、依生生物、恒瑞、百濟神州、正大天晴等企業都有研發藥物在美國獲得了孤兒藥資質的認定，其中亞盛是在美獲得孤兒藥資格認定最多的中國藥企。

這些藥企充分利用兩國在某些疾病患病率的差異，充分利用了美國對孤兒藥的支持政策和廣大的中國病人市場，提升藥物本身的商業價值。

全球罕見病種類非常多，有大約8000種，目前大概只有600多種孤兒藥上市，基本上以小分子、酶替代和抗體藥物為主，基因治療藥物只有6種。

自從2017年Spark公司治療黑盲癥的Luxturna和2019年美國諾華公司治療SMA的Zolgensma兩款基因治療藥物上市后，國內也掀起了對基因治療賽道的投資熱潮，過去三年陸續成立了60多家基因治療的公司，它們絕大多數都是在開發罕見病的治療藥物，主要集中在眼科、血友病、地中海貧血、杜氏肌營養不良（DMD）和脊髓性肌萎縮癥（SMA）等患病率比較高和病人人數過萬的病種，目前一共有23種在研藥物進入了新藥臨床研究注冊申報（IND）或者臨床試驗階段。

基因治療主要是針對罕見病中80%的單基因遺傳病，大約有6000多種，尤其1000多種是遺傳代謝病，有非常好的應用前景。這一療法理論上可以一針治愈，比起價格昂貴的酶替代藥物患者更容易負擔得起。

2022年1月7日，廈門市婦幼保健院，醫護人員為罕見病脊髓性肌萎縮患兒注射藥液。圖/人民視覺

目前國內有不到100家公司涉足罕見病藥物這一領域，60多家是基因治療公司，但基本上集中在眼科和一些發病率相對比較高的罕見病，對于其他發病率在五萬分之一到十萬分之一甚至更低的罕見病，開展藥物研發的公司是非常少見的。

造成這一現象的原因，主要是國內已知的罕見病患者數量非常少（無流行病學數據），而藥物研發投入比較高，這些藥物上市后價格太高又無法進入醫保，如何獲得相應的回報是一個問題。藥物既能讓病人用得起，還能讓企業有所回報，這在國內的罕見病領域確實很難實現。

國內進入這個領域所需的研發費用主要來自投資人，投資人是需要投資回報的。企業應當承擔一些社會責任，但最大的社會責任應當是能夠生存下來，可持續地做更多的創新藥。

如何實現這種平衡，找到一個平衡點，解決好罕見病藥物可及性問題，使各方都能受益這是值得我們大家去探討的。我們認為國際化、多元化支付體系和國家對罕見病藥物研發企業一些政策上和稅收減免的支持，會促進這個產業的發展。

現階段，中國在罕見病診斷、篩查、基礎研究和藥物研發等方面都缺少專業人才，而流行病學的調查、自然病史的研究也需要大量人才深度參與。我們希望能有一束“火把”，將這個行業點亮，能讓患者、患者家屬、醫生、研發人員以及投資者緊密連接在一起，形成一個“我中有你、你中有我”的格局。

誰付錢，依然是中國孤兒藥研發的核心問題。

中國創新藥研發，尤其是孤兒藥研發面臨的最大問題還是支付。孤兒藥本身就是針對小眾人群，如果定價太低，企業和投資機構是不會進入這個領域的。但如果價格過高，患者又無力長期支付高昂的藥費，所以如果不解決支付問題，要么患者面臨著無藥可用的情況，或者有藥但支付不起，也就是可及性和可支付性這兩個方面的問題都無法解決。

中國孤兒藥研發不缺人才、不缺技術，也不缺專家，其實就是需要有個好的政策支持，這是罕見病藥物研發和產業發展的核心。

藥物研發領域的創新與政府對罕見病的政策推進密不可分。從全球情況看，美國擁有600多種孤兒藥，是全球最成熟的孤兒藥市場，無疑這都和優惠的政策與完善的激勵制度有關。1983年和2002年美國相繼出臺了《孤兒藥法案》和《罕見病法案》，從企業享有的臨床研究階段的稅收抵免、免除新藥上市的差不多230萬美元的申請費用，以及各種早期的研發資助和FDA的溝通渠道，到上市后七年享有的市場獨占權，這些都是美國孤兒藥研發發展迅猛的主要原因。

罕見病領域更易催生出重磅藥物，很多新藥技術都是從罕見病開始的，例如基因治療、基因編輯以及mRNA技術，這些新技術也將進一步提升中國藥物研發的創新能力和水平，給廣大的國內及全球罕見病患者帶來福祉。

在過去三年的時間，國內有60多家新近成立的生物技術公司在從事基因治療藥物的研發，而為細胞治療、基因治療和mRNA這些新技術平臺提供研發代工服務的企業已經成長起來了，雙方的合作加速了新藥研發。

中國也陸續推出了多項支持孤兒藥研發的政策舉措，從藥品研發、注冊審評、醫保報銷、患者登記篩查、稅收等方面促進罕見病領域的發展。

2018年4月，《藥品試驗數據保護實施辦法（暫行）（征求意見稿）》發布，將罕見病治療藥品首次列為數據保護對象，自該適應癥首次在中國獲批之日起給予六年的數據保護期；同年5月，中國《第一批罕見病目錄》發布，共涉及121種罕見疾病，這是中國官方首次以目錄的形式界定罕見病，被視為中國罕見病最具里程碑意義的政策節點，表明了國家層面對罕見病防治工作的推動有了實質性的進展。

兩年前，更新后的《藥品注冊管理辦法》發布，明確了臨床急需的境外已上市境內未上市的罕見病藥品，審評時限為70個工作日。今年5月，《藥品管理法實施條例（修訂草案征求意見稿）》提出，罕見病新藥在不斷供情況下可擁有不超過七年的市場獨占權。這是中國首次將罕見病藥物的市場獨占期寫進法規之中。市場獨占期在一定程度上保證了企業研發投入的回報率，相當于專利補償制度，這也跟美國、歐洲和日本等發達地區關于支持孤兒藥研發的獎勵制度接軌。

以上可見中國在罕見病領域的政策的確已經有了非常大的突破，但目前最關鍵的支付問題還沒能妥善解決。

罕見病患者無力面對高昂的藥物費用。最近“天價藥”諾西那生納入醫保目錄被津津樂道，但這僅是諸多罕見病藥物的一種，大多數孤兒藥高昂的費用，依舊是很多患者家庭的難以承受之重，也是很多家庭因病致貧的重要原因。

甚至，出現跨國藥企的孤兒藥因為價高、患者少，面臨著退出中國市場的情況。如鹽酸沙丙蝶呤片（商品名“科望”）就在考慮退出中國市場，這是部分高苯丙氨酸血癥（HPA）患者必不可少的一款藥，在中國市場尚無仿制藥上市的情況，該藥一旦退出，意味著這些患者將無藥可用，這對患者和其家庭是致命打擊。

面對支付的問題，北京大學第一醫院的丁潔連續多年在全國“兩會”上提出罕見病醫療保障的“1+4”模式，也就是建立多方支付、多層次的醫療保障機制（包括商業保險），以徹底解決罕見病高值藥的支付問題。

丁潔認為，罕見病高值藥的商業保險建設，可以借鑒地方的一些成功經驗，比如構建針對長時間、醫保目錄外、注重重特大疾病或超值孤兒藥品的、政府引導下的商業保險，加強該類保險的公益性和可負擔性，以減輕罕見病患者的經濟負擔，降低醫保支出壓力。同時，做好社保和商保的銜接。

和丁潔的建議類似，2021年全國“兩會”期間，湖南省郴州市第一人民醫院院長雷冬竹提出了罕見病“1+X”多層次醫療保障體系。“1”是指基本醫療保險，“X”是指大病保險、公益慈善、社會互助、商業健康險、個人自付以及其他補充醫療保險等提供多層次保障，實現對罕見病患者的診療保障。

雷冬竹提出的具體操作辦法是，鼓勵政策型商業保險，實施帶病參保、二次報銷等政策。實現個人自付封頂，罕見病患者個人負擔每年8萬元封頂。而商業健康保險作為罕見病多層次醫療保障體系的重要組成部分，未來將大有可為。

在國家還沒有設立全國統一的罕見病保障制度的情況下，丁潔建議，各省份針對本省罕見病患者情況與醫保資金條件，對罕見病用藥保障機制進行探索，試行省級醫保統籌，待省級醫保統籌經驗成熟后，再逐步推廣實現國家級醫保統籌。

隨著社會的持續關注，政策的不斷加持，制度的不斷完善，相信中國孤兒藥會在未來迎來一個快速的發展，也會成為中國藥企尋求創新發展的關鍵領域。期待二位專家的建議能早日實現，徹底解決孤兒藥的支付問題。

中國孤兒藥研發方興未艾，這幾年國家陸續出臺的很多支持孤兒藥研發的政策和法規，從中央到地方都在努力探索解決高值藥物的支付辦法。

隨著細胞治療、基因治療和mRNA技術的不斷發展和商業化的成功，我們有了更多更好的手段去做罕見病藥物研發。如基因療法可以一針治愈，患者不需要再長期用藥，可減輕社會和家庭的負擔。

中國孤兒藥研發必須走國際化的道路。首先，選擇最新的技術手段去研發全球尚無治療藥物的罕見病或者適應癥的藥物；再者，以患者為中心，建立罕見病藥物研發生態對孤兒藥研發至關重要，通過生態的打造，可以更好地開展研究者發起的臨床試驗，也可以更好地開展以患者為中心的臨床試驗，提升藥物研發的成功率，降低藥物研發的成本，最終讓有效的藥物早日惠及罕見病患者。

“路漫漫其修遠兮，吾將上下而求索”。中國孤兒藥研發十分不易，需要各界的大力支持，不是有希望了才去堅持，而是堅持了才有希望，讓我們一起努力，為中國的罕見病和孤兒藥事業作出自己應有的貢獻。

編輯：王小