恩替卡韋在肺結(jié)核合并慢性乙型肝炎患者治療中的應(yīng)用效果

溫健偉，崔 皓

（粵北第二人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科，廣東 韶關(guān) 512026）

肺結(jié)核、慢性乙型肝炎（乙肝）均是我國常見的慢性疾病，前者主要由結(jié)核菌侵犯肺臟后引發(fā)，患者臨床主要表現(xiàn)為咳嗽、咯血等癥狀；后者為乙型肝炎病毒（HBV）感染后引起，臨床癥狀主要表現(xiàn)為乏力與惡心等。目前，肺結(jié)核患者的治療以多藥聯(lián)合抗結(jié)核治療方案為主，異煙肼、利福噴丁等均為臨床常用藥物，但其會(huì)對(duì)患者肝臟造成不同程度的損傷，若患者同時(shí)合并慢性乙肝，則會(huì)進(jìn)一步加重肝損傷程度，故對(duì)于肺結(jié)核合并慢性乙肝患者，如何在抗結(jié)核治療的同時(shí)降低對(duì)患者肝功能損傷是臨床研究的主要內(nèi)容[1]。恩替卡韋具有耐藥性發(fā)生率低、不良反應(yīng)少等特點(diǎn)，臨床常被用于病毒復(fù)制活躍、血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）持續(xù)升高或肝臟組織學(xué)顯示有活動(dòng)性病變的慢性乙肝的治療[2]。恩替卡韋可在機(jī)體內(nèi)充分發(fā)揮抗病毒效應(yīng)，對(duì)病毒復(fù)制的條件進(jìn)行破壞，從而達(dá)到改善患者病情的目的[3]。本研究旨在探討恩替卡韋治療肺結(jié)核合并慢性乙肝對(duì)患者肝功能與肝纖維硬化指標(biāo)的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2018年6月至2020年12月粵北第二人民醫(yī)院收治的64例肺結(jié)核合并慢性乙肝患者的臨床資料，根據(jù)不同的治療方案分為常規(guī)組和恩替卡韋組，各34例。常規(guī)組中男、女患者分別為20、14例；年齡25～68歲，平均（50.42±10.98）歲；肺結(jié)核病程0.5～2年，平均（1.24±0.30）年。恩替卡韋組中男、女患者分別為23、11例；年齡25～68歲，平均（50.62±10.75）歲；肺結(jié)核病程0.5～2年，平均（1.39±0.42）年。兩組患者一般資料經(jīng)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），組間具有可比性。診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《肺結(jié)核的診斷與治療》[4]中有關(guān)肺結(jié)核的診斷標(biāo)準(zhǔn)與《慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）》[5]中有關(guān)慢性乙肝的診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)者；臨床資料完整者；經(jīng)血液檢查發(fā)現(xiàn)血清乙型肝炎E抗原（HBeAg）、乙型肝炎表面抗原（HBsAg）和HBV-DNA呈陽性，乙肝e抗體（HBeAb）呈陰性者；經(jīng)過肝穿刺檢查顯示存在不同程度的炎癥反應(yīng)者等。排除標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)此次研究治療藥物過敏者；合并心功能不全或惡性腫瘤者；合并艾滋病病毒（HIV）感染者；合并甲、丙、戊型肝炎病毒者；合并藥物性肝損傷、肝硬化、肝癌者等。本研究經(jīng)院內(nèi)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 常規(guī)組患者采用常規(guī)療法：口服異煙肼片（安徽長江藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H34020938，規(guī)格：50 mg/片）150 mg/次，1次/ d；口服利福噴丁膠囊（四川省長征藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H10940211，規(guī)格：0.15 g/粒）0.3 g/次，2次/周；口服鹽酸乙胺丁醇片（成都天臺(tái)山制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H51023010，規(guī)格：0.25 g/片）0.25 g/次，3次/周；口服拉米夫定片[吉斯凱(蘇州)制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20030581，規(guī)格：0.1g/片]0.1g/次，1次/d；治療期間同時(shí)進(jìn)行護(hù)肝、保護(hù)胃黏膜治療。恩替卡韋組患者在常規(guī)組的基礎(chǔ)上聯(lián)合恩替卡韋片（中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20052237，規(guī)格：0.5 mg/片）口服治療，0.5 mg/次，1次/d。兩組患者均進(jìn)行連續(xù)6個(gè)月的治療。

1.3 觀察指標(biāo) ①肝功能。分別于治療前后采集兩組患者晨起空腹?fàn)顟B(tài)下靜脈血5 mL，以3 000 r/min的轉(zhuǎn)速離心10 min取血清，采用全自動(dòng)生化儀對(duì)兩組患者血清ALT、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、總膽紅素（TBIL）、白蛋白（ALB）水平進(jìn)行檢測并比較。②肝纖維化指標(biāo)。血樣采集、血清制備方法同①，采用肝纖維化檢測儀對(duì)兩組患者透明質(zhì)酸酶（HA）、層黏連蛋白（LN）、Ⅳ型膠原蛋白（Ⅳ-C）、Ⅲ型前膠原肽（PⅢ NP）水平進(jìn)行檢測并比較。③HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率、痰菌轉(zhuǎn)陰、病灶吸收率。分別于治療后采用基因熒光定量分析儀檢測兩組患者HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率，采用痰涂片檢測痰菌轉(zhuǎn)陰率，采用胸部CT檢查病灶吸收率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)、計(jì)量資料分別以[例(%)]、(±s)表示，組間比較分別采用χ2、t檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 肝功能 與治療前比較，治療后兩組患者血清ALT、AST、TBIL水平均升高，而恩替卡韋組低于常規(guī)組；兩組患者血清ALB水平均高于治療前，且恩替卡韋組高于常規(guī)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者肝功能指標(biāo)比較(?±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。ALT：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；AST：天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；TBIL：總膽紅素；ALB：白蛋白。

組別 例數(shù) ALT(U/L) AST(U/L)治療前 治療后 治療前 治療后常規(guī)組 34 75.06±24.16 127.67±20.43* 25.44±2.36 36.71±3.10*恩替卡韋組 34 75.38±24.51 96.65±30.24* 25.36±2.40 30.49±3.54*t值 0.054 4.956 0.139 7.708 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05組別 例數(shù) TBIL(μmol/L) ALB(g/L)治療前 治療后 治療前 治療后常規(guī)組 34 19.54±2.49 28.64±2.36* 45.65±10.14 50.27±5.71*恩替卡韋組 34 19.67±2.51 21.54±2.73* 45.73±10.35 60.79±5.30*t值 0.214 11.472 0.032 7.874 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.2 肝纖維化指標(biāo) 與治療前比較，治療后兩組患者HA、LN、Ⅳ-C、PⅢ NP水平均降低，且恩替卡韋組低于常規(guī)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者肝纖維化指標(biāo)比較(?±s?, ng/mL)

注：與治療前比，*P＜0.05。HA：透明質(zhì)酸酶；LN：層黏連蛋白；Ⅳ-C：Ⅳ型膠原蛋白；PⅢ NP：Ⅲ型前膠原肽。

組別 例數(shù) HA LN治療前 治療后 治療前 治療后常規(guī)組 34 164.24±25.30 111.50±20.48* 235.67±30.09 168.72±18.34*恩替卡韋組 34 165.73±25.42 73.20±10.63* 235.34±30.19 105.09±15.57*t值 0.242 9.679 0.045 15.422 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05組別 例數(shù) Ⅳ-C PⅢ NP治療前 治療后 治療前 治療后常規(guī)組 34 186.65±20.17 131.85±19.62* 27.63±2.16 17.35±2.43*恩替卡韋組 34 187.35±20.40 69.24±6.37* 27.49±2.35 12.64±1.42*t值 0.142 17.698 0.256 9.758 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.3 HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率、痰菌轉(zhuǎn)陰率、病灶吸收率 恩替卡韋組患者的HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率、痰菌轉(zhuǎn)陰率、病灶吸收率均高于常規(guī)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表3。

3 討論

肺結(jié)核是一種較為嚴(yán)重的慢性呼吸道傳染性疾病，主要通過空氣傳播，臨床以原發(fā)性病變較為常見，具有病灶多、病程長等特點(diǎn)[6]。部分患者同時(shí)合并慢性乙肝，導(dǎo)致肝功能下降，多藥聯(lián)合抗結(jié)核方案是目前臨床上治療肺結(jié)核患者的主要手段，但藥物主要是通過肝臟代謝，雖能夠改善患者病情，但會(huì)加重肝臟負(fù)重，出現(xiàn)肝纖維化、肝硬化及原發(fā)性肝癌，在治療方面需對(duì)肺結(jié)核合并慢性乙肝患者應(yīng)用安全性更高的藥物，以減輕對(duì)機(jī)體造成的損傷[7]。

恩替卡韋是鳥嘌呤核苷類似物，屬于強(qiáng)效抗病毒藥物，服用后可充分發(fā)揮抗病毒作用，抑制體內(nèi)對(duì)HBV多聚酶的生物學(xué)活性，以原形通過腎臟排出體外，具有安全性高的應(yīng)用優(yōu)勢，且不依賴于給藥劑量，并不會(huì)對(duì)患者肝功能改造成較大損傷[8-9]。相對(duì)于其他類似藥物而言，恩替卡韋耐藥屏障高，慢性乙肝患者需要長時(shí)間服藥治療，而恩替卡韋持續(xù)應(yīng)用可以對(duì)HBV的復(fù)制持續(xù)發(fā)揮抑制作用，有利于改善肝功能指標(biāo)，預(yù)防肝硬化的發(fā)生[10]。本研究結(jié)果顯示，治療后恩替卡韋組患者血清ALT、AST、TBIL水平均低于常規(guī)組，血清ALB水平高于常規(guī)組，提示恩替卡韋對(duì)肺結(jié)核合并慢性乙肝患者肝功能影響較小。

肝纖維化是乙型肝炎的病理變化，會(huì)使體內(nèi)HA、PⅢ NP分泌增加，LN大量沉積，Ⅳ-C降解速度下降[11]。患者長期使用抗結(jié)核藥物治療時(shí)，藥物的代謝、誘導(dǎo)的HBV再激活、病毒再次在體內(nèi)復(fù)制活躍等因素均會(huì)增加對(duì)肝臟的損傷[12]。恩替卡韋不良反應(yīng)少，可多途徑、多環(huán)節(jié)抑制HBV逆轉(zhuǎn)錄酶活性而抑制病毒復(fù)制，改善患者病情等，且不會(huì)導(dǎo)致患者肝纖維化，還可幫助慢性乙肝患者獲得完全病毒學(xué)應(yīng)答，促進(jìn)其肝功能的迅速恢復(fù)，基于組織學(xué)上對(duì)肝纖維化進(jìn)行改善，并促進(jìn)肝硬化的良好轉(zhuǎn)歸[13-14]。本研究結(jié)果顯示，恩替卡韋組患者HA、LN、Ⅳ-C、PⅢ NP水平均低于常規(guī)組，HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率、痰菌轉(zhuǎn)陰率、病灶吸收率均高于常規(guī)組，提示肺結(jié)核合并慢性乙肝患者應(yīng)用恩替韋卡治療，可預(yù)防或減少肝纖維化的發(fā)生，減輕肝臟炎癥病理性損傷程度，提高患者HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率。

綜上，恩替卡韋應(yīng)用于肺結(jié)核合并慢性乙肝的臨床治療中療效確切，不僅能減輕抗結(jié)核治療中肝損傷的程度，減少肝纖維化發(fā)生，抑制病毒復(fù)制，還可以提高痰菌轉(zhuǎn)陰率與病灶吸收率，值得臨床推廣與應(yīng)用。