肝豆狀核變性的臨床特點及診斷研究進展

梁 娜

（廣西壯族自治區職業病防治研究院超聲診斷科，廣西 南寧 530021）

肝豆狀核變性（hepatolenticular degeneration, HLD）是一種代謝性、遺傳性疾病，屬常染色體單基因隱性遺傳，由P型ATP7B基因缺陷引起銅代謝障礙所致，其臨床分型包括肝型、腦型、兒童型等。人體內銅的轉運需要一種P型ATP酶的作用才能到達高爾基體，然后合成銅藍蛋白（CP），隨著膽汁排出體外，此酶需依賴銅起效，由ATP7B 基因編碼。ATP7B基因發生突變會導致其編碼的ATP酶發生不同的空間排列或表達降低及定位不正常等，致使轉運銅的能力降低，引起CP合成減少，從膽汁中排出體外的銅的含量也隨之減少，從而導致銅在體內過度蓄積，引起漸進性加重的肝臟、神經系統等組織器官損傷[1]。HLD在世界范圍內的患病率較高，且男性稍多于女性，病情進展緩慢，可有階段性緩解或加重，亦有進展迅速者[2]。東亞的患病率高于歐美，本病在中國并不少見，一項來自中國安徽省的調查結果顯示，HLD發病率為1.96/10萬，患病率為5.87/10萬[3]。HLD病臨床表現多樣，所以常常容易誤診，如延誤治療或不恰當治療可導致患者落下嚴重的后遺癥，甚至死亡。本文針對HLD的臨床特點及診斷研究進展作一綜述。

1 臨床表現

1.1 肝損害表現 肝損害是HLD患者的主要臨床表現，如倦怠、乏力、納差、黃疸、腹水、下肢水腫、肝脾腫大甚至肝硬化等癥狀和體征。部分患者表現為血白細胞、紅細胞二系或血白細胞、紅細胞、血小板三系細胞減少；還有部分患者可無明顯癥狀和體征，僅在體檢時發現肝功能異常[4]。

1.2 神經精神損害表現 神經損害現象也是HLD患者的常見臨床表現，如言語不清、發音吃力、口角流涎、飲水嗆咳，行走不穩、肢體震顫、肌強直，亦可有邊緣性頭疼和失眠、癲癇等；部分患者有行為改變，不能完成精細動作，小兒患者常有學習成績下降、寫字潦草等表現[5]。

1.3 除肝和神經系統之外的其他系統損害表現 HLD患者還會伴有除了肝臟、神經系統以外的其他系統損害現象，如眼睛損害，主要表現為銅沉積在角膜的周圍緣形成一個金黃色或褐色的色素環，即角膜K-F環；腎損害，主要表現為腎功能異常、氨基酸尿和腎結石等；骨關節肌肉損害，主要表現為骨質疏松和骨關節的疼痛、積液、炎癥等；血液系統損害，主要表現為溶血性貧血；此外，部分患者還會伴有比較罕見的臨床癥狀，如青春期月經延遲、皮膚損害、鼻衄、心臟左房左室增大、中樞性尿崩癥等[6]。

2 輔助檢查

2.1 生化檢驗

2.1.1 與銅代謝相關的生化指標檢測 依據HLD的診斷與治療指南標準[7]：①CP：正常值為200～500 mg/L，＜ 80 mg/L是診斷HLD的強烈證據；② 24 h尿銅：正常值 ＜ 100 μg， ≥?100 μg 時可確診為 HLD；③肝銅量：正常值 ＜ 40～55 μg/g（肝干質量）， ＞250 μg/g（肝干質量）可確診為HLD。CP是一種主要由肝臟合成的含銅的非特異性急性期α2球蛋白，當機體發生炎癥、感染或創傷時其水平明顯升高。王莎莎等[8]研究發現，部分急、慢性病毒性肝炎、肝硬化、肝衰竭等肝病患者CP水平 ＜ 200 mg/L，而少部分HLD患者，如處于妊娠期的患者或服用雌激素的患者或同時患有類風濕性關節炎的患者等，其CP水平可能處于正常范圍，但需要復查并注意鑒別。XU等[9]研究顯示，CP水平 ＜ 150 mg/L對于檢出HLD的敏感度為95.6%、特異度為95.5%，因此建議將CP的閾值定為150 mg/L。24 h尿銅總量可以間接反映出血清中非CP 結合銅的水平，不僅是HLD的一個診斷指標，還可用于治療過程中對病情的監測。YANG等[10]研究認為，將肝銅診斷HLD的臨界值定為肝銅量 ≥?209 μg/g（肝干質量），其敏感度為99.4%、特異度為96.1%，診斷價值較高。

2.1.2 血、尿常規檢查 HLD患者血常規可能有白細胞和（或）紅細胞、血小板計數（PLT）減少；紅細胞計數減少和血紅蛋白濃度降低，可能與肝細胞受損，尤其是終末期肝型患者出現肝硬化、消化道出血等并發癥引起貧血有關，尿常規檢查鏡下可出現紅細胞、微量蛋白等[11-12]。

2.1.3 肝功能檢查 肝是人體進行銅離子代謝的重要臟器，HLD患者銅代謝障礙致肝細胞受損，肝細胞受損越嚴重，酶的活性就會越低，有可能出現血清轉氨酶、膽紅素升高和（或）白蛋白降低。郝文杰等[13]研究顯示，肝型HLD患者血清天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）水平均顯著升高，凝血酶原時間（PT）延長，且其水平變化與HLD病情正相關。

2.2 放射銅活性 放射銅以CP中銅的形式出現，HLD患者的放射性銅活性呈持續性下降趨勢，因此可將正常人和HLD患者進行鑒別，但由于放射銅同位素存在一定的輻射風險，不易獲取，目前該項檢查很少用于臨床檢測[14]。

2.3 肝活檢 HLD患者肝臟損傷程度不同，其病理組織學改變也不盡相同。HLD疾病早期肝組織光學顯微鏡下可觀察到匯管區肝細胞核的糖原樣變性、中度脂肪浸潤和膽管增生；部分患者可發生慢性活動性肝炎、壞死和肝纖維化，甚至可進展為肝硬化或很快發展為暴發性肝炎[15]。王琳等[16]研究發現， HLD患者肝臟形態學主要表現為單純性脂肪肝模式、脂肪性肝炎樣模式、炎癥壞死不伴肝硬化模式及炎癥壞死伴肝硬化模式，但缺乏特征性改變。

肝纖維化是HLD患者的重要病理改變之一，尤其是對于進展期肝纖維化患者，若能早期鑒別并予以積極有效治療對改善患者的肝功能和預后具有重大意義。判斷肝纖維化程度的金標準仍是肝活組織病理檢查，而因其有創性，限制了其臨床應用，目前臨床廣泛應用的評估肝纖維化程度的另一個重要方法是無創肝纖維化評分[17]。梁晨等[18]通過常見臨床指標，計算3種無創肝纖維化評分：Sheth指數 = AST/ALT；APRI指數=（AST/正常值上限×100）/PLT；FIB-4指數 =（年齡 ×AST）/（PLT×ALT1/2），通過研究無創肝纖維化評分對中國肝型HLD患者進展期肝纖維化的診斷價值，結果顯示，Sheth指數的診斷效能最佳，顯著優于其余無創肝纖維化評分單獨診斷，對中國肝型HLD患者進展期肝纖維化有較好的鑒別能力。

2.4 裂隙燈檢查 角膜K-F環是HLD患者的一個特征性改變，可用裂隙燈檢查發現。角膜K-F環與臨床分型、病程長短密切相關。王蘇悅等[19]發現，以精神障礙為首發癥狀的HLD患者，角膜K-F環檢出率為100.00%。徐柳慧等[20]研究中，HLD患者角膜K-F環陽性率為86.4%；但朱世殊等[21]在一項針對兒童（中位年齡5.4歲） HLD患兒的研究中發現，角膜K-F環陽性率僅為21%；而劉念等[22]在對以神經精神癥狀為首發的HLD患兒特點研究中發現角膜K-F環陽性率為100%，鑒于目前報道不一，仍需臨床進一步研究。

2.5 基因檢查 ATP7B基因致病變異的篩查對于臨床證據不足而又高度懷疑HLD的患者具有指導診斷的意義。HLD為單基因隱性遺傳， ATP7B基因位于第13號染色體長臂（13 q 14.3～q 21.1），包含21個外顯子和20個內含子，突變類型多樣，目前，人類的基因突變數據庫已經收錄了780種ATP7B基因突變[23]。突變會出現于基因的任意部位；不同的種族和不同的地域，其突變的類型和突變的位置也有明顯差異，篩查HLD可疑患者時對指導優先檢測的基因突變熱區具有重要意義。臨床上對于高度懷疑HLD的患者如優先檢測區未檢出異常則應篩查ATP7B基因全長編碼區及其側翼序列，早期確診HLD可利用Sanger測序法檢測ATP7B基因[24]。周霄穎等[25]建議，對于雜合子的HLD患者應進一步采用多重連接依賴的探針擴增法檢測外顯子缺失變異?；驒z查對無臨床表現的癥狀前個體或雜合子可以作出準確的診斷，特別是對于有家族史的個體或產前的胎兒是否攜帶HLD致病基因的診斷具有指導意義。

2.6 影像學檢查

2.6.1 頭顱CT或MRI檢查 HLD患者腦部病變累及范圍比較廣泛，主要累及部位有豆狀核、中腦、腦橋、丘腦、外囊、內囊后肢、蒼白球、尾狀核及殼核。利用MRI或CT檢查可以發現其病變，CT表現為病變區低密度陰影，MRI檢查較CT檢查更為靈敏，MRI檢查對病變區的異常信號表現為T1低信號、T2高信號，少數情況下可出現 T1高信號或 T1、T2均為低信號。T2加權成像時，殼核和丘腦容易出現混雜信號，蒼白球易出現低信號，尾狀核及殼核等部位多為高信號；此外，腦萎縮也是HLD患者腦部較常見的異常改變，可有不同程度的腦溝增寬、腦室擴大及額葉皮質軟化灶等，T2加權成像高信號和低信號可反映HLD患者腦部的病理改變過程，隨著治療病情好轉，MRI病灶可逐漸變淺、變小[26]。李月紅等[27]研究發現，腦深部灰質核團磁敏感加權成像相位值有助于評價HLD患者腦內順磁性物質的異常沉積，可對有神經損害的HLD進行輔助診斷。

2.6.2 骨平片檢查 對于有顱骨損害的HLD患者，骨平片上可出現骨質疏松、皮質變薄、骨關節炎、關節內鈣化、關節間隙狹窄、骨關節畸形等改變，顱骨平片可以定位征象，頻壁局部改變，靠近顱壁的腦腫瘤可壓迫或侵蝕顱壁，造成局部骨質破壞或增生，大部分均可在顱骨平片中發現，腦腫瘤的位置可以根據骨改變的位置來確定，進而可對有顱骨損害的HLD患者進行輔助診斷。

2.6.3 超聲檢查 肝臟是人體最大的代謝器官，HLD患者銅代謝障礙疾病早期，過量的銅積聚于肝臟中即可導致肝的聲學界面發生改變，其可發生在肝損害癥狀出現之前，通過超聲檢查可發現，肝臟超聲表現為肝實質回聲增強、增粗甚至結節狀改變[28]。王曉靜等[29]研究表明，剪切波彈性（SWE）技術可量化HLD患者肝纖維化程度，為臨床提供客觀診療依據。過量的銅沉積于肝細胞引起肝細胞不同程度的損害，肝細胞受損后釋放出的銅沉積于其他器官，引起其他器官的繼發性損害。常麗娜等[30]研究發現，超聲檢查可顯示HLD患者腎臟損害聲像改變。呂達平等[31]研究顯示，HLD患者可并發多種膽囊的異常。超聲檢查不僅可反映肝、膽、腎等臟器或組織的形態、結構及內部回聲的改變，還可以顯示臟器的血流灌注情況與血流動力學的變化， HLD患者腎臟損害血流動力學改變發生在二維聲像改變之前。王巖青等[32]研究顯示，眼動脈血流動力學改變可反映HLD患者門脈高壓時外周末梢血管的高動力狀況。利用彩色多普勒超聲檢查，通過監測供血動脈的血流動力學改變，可評估臟器的血流灌注和再分布情況，對協助臨床診斷、觀測病情轉歸、指導后期治療及療效觀察、預后評估具有重要意義。近年來，隨著超聲成像新技術不斷發展，測量肝臟組織的剪切波速度（SWV）、SWE技術成熟和應用，有些學者利用SWE技術對肝臟硬度進行研究并取得了一定的成果。王佳佳等[33]研究認為，利用SWE技術分組定量測量肝臟SWV，有助于臨床在HLD患者治療過程中及時調整治療方案。齊端等[34]研究發現，HLD患者肝臟超聲有獨特的聲像圖改變，應用超聲聲輻射力脈沖成像（ARFI）技術檢測SWV水平有助于與其他慢性肝病鑒別。肖蕾等[35]研究中，ARFI技術和紅細胞參數評價HLD患者肝臟纖維化程度的效能結果顯示，將超聲ARFI技術和紅細胞參數結合起來，可以更好地評價HLD患者肝臟的損害程度，對臨床病情監測與預后評估具有重要意義。HLD也會累及心臟，韋玉國等[36]研究發現，HLD患者可能存在心臟結構和功能變化，主要表現為左房左室增大、心臟舒張功能不全，而尚未發現對收縮功能有嚴重影響，且心臟結構和功能改變與HLD患者肝硬化程度有關。雖然HLD合并心血管的損害比較少見，但也應當引起足夠重視。

3 診斷

HLD疾病可累及全身多個系統，患者的臨床表現個體差異較大，僅僅根據臨床表現或常規檢查，想要作出早期診斷非常困難。參照2012年2月歐洲肝臟病學會發布的《Wilson病臨床診療指南》[37]和該指南推薦使用的2001年第8屆萊比錫國際會議Wilson病大會制訂的診斷評分系統，此評分全面、系統地把HLD患者的臨床表現、生化檢查和遺傳分子學檢測結果納入其中。德國萊比錫（Leipzig）評分系統內容包括：有無角膜K-F環、有無神經系統癥狀或癥狀的嚴重程度、血清CP水平、24 h 尿銅水平、有無抗人球蛋白試驗（Coomb’s）陰性的溶血性貧血、肝銅定量、肝組織羅丹寧染色結果及ATP7B基因檢測結果，每項按照有無或程度不同設為1～4分不等；每項內容的分值相加為總分，當Leipzig總分≥?4分時，即可診斷為肝豆狀核變性[38]。

4 鑒別診斷

HLD患者臨床表現涉及全身各個系統，復雜、多樣，因首發癥狀不同而就診于不同的科室，臨床上應與其他相關的疾病進行鑒別。如以肝臟損害為首發癥狀的HLD需與急性肝炎、暴發性肝炎、慢性肝病和肝硬化等相鑒別；以神經精神癥狀為首發表現的HLD需與帕金森病或帕金森綜合征、各種原因引起的肌張力障礙、舞蹈癥、原發性震顫、其他原因引起的精神異常、癲癇等相鑒別；以腎損害為首發癥狀的HLD需與腎炎或腎病綜合征等相鑒別；以造血系統損害表現的HLD需與血小板減少性紫癜、溶血性貧血等相鑒別；以骨、關節病變HLD需與骨關節病、類風濕性關節炎等相鑒別，總之以某一系統癥狀為首發表現的HLD均需與其系統的其他疾病進行鑒別[39]。

5 小結與展望

HLD疾病的臨床表現多樣，且易誤診，臨床對于不明原因的肝功能異常或精神障礙患者，應該考慮是否發生HLD的可能性，再結合各項輔助檢查、影像學檢查、診斷及鑒別診斷，可提高HLD的檢出率，對其早期診斷、早期干預、減慢病變進程和預防不可逆的后遺癥均非常重要。在對HLD疾病治療方案的探索中，臨床醫師也在追尋銅過量引發組織損傷的機制，其認為，HLD患者體內過量的游離銅元素，起到促氧化作用，以及過度的消耗氧化儲備，從而引發組織損傷，目前對于HLD患者引發組織損傷的問題仍有待進一步考察和探索，以期為提高該疾病的診治水平提供參考，減少HLD疾病引發傷殘，甚至死亡。