避光輸注抗腫瘤藥物的研究進展

周淑玲

（上海市靜安區中醫醫院，上海 200072）

目前，臨床上治療惡性腫瘤的主要手段包括外科手術、化療、放療、中醫藥療法、細胞免疫療法等。大部分惡性腫瘤患者在治療的過程中都需要靜脈輸注抗腫瘤藥物，因此需選擇合適的輸注條件，以保證用藥的安全性、有效性及合理性。《靜脈用藥輸注裝置安全規范專家共識》中指出，光敏性藥物在生產、運輸、貯存的過程中都需要避光，部分藥物甚至在滴注時也要求避光[1]。一些抗腫瘤藥物（包括順鉑、卡鉑、亞葉酸鈣、環磷酰胺、阿糖胞苷、尼莫司汀、甲氨蝶呤、阿霉素、表柔比星、長春堿、長春新堿、羥喜樹堿、紫杉醇、多西他賽、達卡巴嗪等）具有光敏性，需要在避光的條件下進行靜脈輸注。此類抗腫瘤藥物的化學結構較為特殊，而臨床上常用的溶媒（如0.9%的氯化鈉注射液、5%的葡萄糖注射液、葡萄糖氯化鈉注射液、注射用水等）中均有水分子，因此易導致此類抗腫瘤藥物在輸注的過程中出現裂環、重排、水解、聚合、氧化、異構化等復雜反應。光照可催化加速上述反應進程，在一定程度上降低藥物的效價和質量，還可能增加藥物的毒性、不良反應等。《抗腫瘤藥物實用穩定性研究指南：歐洲共識會議》中對于抗腫瘤藥物光穩定性的描述是：大多數抗腫瘤藥物并非高光敏性，因此對于藥物的穩定性研究而言，可以認為控制藥物的溫度條件和濕度條件比控制藥物的光照條件更為重要；對于已知高光敏性的藥物，在按照藥品說明書中關于避光貯存、輸注的規定進行操作外，還應認識到避光輸注的重要性及實際意義[2]。為保證抗腫瘤藥物臨床應用的安全性及有效性，需對一些抗腫瘤藥物避光輸注的必要性進行深入研究。現查閱相關文獻對避光輸注抗腫瘤藥物的研究進展進行簡述及討論。

1 臨床上常見的需要避光輸注的抗腫瘤藥物

1.1 鉑類抗腫瘤藥物

鉑族金屬配合物（如順鉑、卡鉑、奧沙利鉑等）被臨床上廣泛用于治療惡性腫瘤。鉑類抗腫瘤藥物會吸收光能，引發光化學反應，降低藥物的含量。因此，臨床上在輸注鉑類抗腫瘤藥物時應盡量做到避光輸注[3]。順鉑具有抗癌譜廣、抗癌活性強、能與多種抗腫瘤藥物聯用產生協同作用、無交叉耐藥性、毒副作用可預測和可控等特點[4]。順鉑注射液在室溫光照條件下會發生光水合反應和光氧化還原反應，使藥液中順鉑的含量降低，還可析出金屬鉑。結合順鉑的性質及相關的研究結果來看，避光輸注順鉑是保證其藥效穩定的有效手段，故臨床上應盡量避光輸注此藥[5]。注射用順鉑（生產廠家：齊魯制藥有限公司）說明書的注意事項一欄中有“靜滴時需避光”的描述。通過進行順鉑穩定性試驗發現，在恒溫暗室嚴格避光的條件下靜脈輸注此藥更為合理，臨床上有設立恒溫暗室以用來靜脈輸注鉑類抗腫瘤藥物的必要[6]。相關的研究證明，進口與國產順鉑復配后在模擬臨床室溫避光條件下24h內均穩定，在模擬臨床室溫非避光條件下24h內的降解率均小于5%[7]。該研究認為臨床上在輸注順鉑時執行普通輸液操作即可，能在輸液包裝上套上避光輸液套更好，不必使用避光輸液器。卡鉑為第二代鉑類抗腫瘤藥物，其物化性質與順鉑相似。注射用卡鉑（生產廠家：齊魯制藥有限公司）說明書的注意事項一欄中有“滴注及存放時應避免直接日曬”的描述。從說明書的文字描述來看，注射用順鉑屬于需嚴格避光使用的藥品，而注射用卡鉑屬于需采取適當避光措施使用的藥品。可見，注射用卡鉑避光保存及輸注的必要性略低于注射用順鉑。研究發現，在自然光的條件下，卡鉑-5%葡萄糖注射液在4h的輸注時間內未見其藥物含量有明顯變化，在輸注8 h后發現其藥物含量有一定下降。因此，建議臨床上應將靜脈輸注卡鉑的時間控制在2～4h內，且不建議避光輸注[8]。有學者在聚氯乙烯袋中用0.9%的氯化鈉注射液分別制備了濃度為0.5 mg/m L、2.0mg/m L和4.0 mg/m L的卡鉑溶液，將這三種卡鉑溶液貯存在室溫、不避光的條件下，其物化性質分別至少穩定3 d、5 d和7 d[9]。但也有研究發現，將濃度為0.8mg/m L和3.2mg/m L的卡鉑-5%葡萄糖注射液在不同強度的光照下放置1～10h，其降解率均為10%[10]。Pujol等[11]研究發現，卡鉑在光照條件下的降解率明顯高于在黑暗條件下的降解率。

1.2 烷化劑

環磷酰胺是一種環狀的雙-（β-氯乙基）磷酰胺類化合物，其對多發性骨髓瘤、惡性淋巴瘤、肉瘤、消化道腫瘤等均有良好的治療效果，是目前臨床上較為常用的化療藥物之一。在室溫、正常光照條件下，注射用環磷酰胺與0.9%的氯化鈉注射液、5%的葡萄糖注射液和5%的葡萄糖氯化鈉注射液3種常用溶媒配伍后，在0 h、1 h、2 h、4 h、6 h內其外觀及含量均無明顯變化[12]。劉青松[13]研究發現，注射用環磷酰胺與注射液（即溶媒）配伍后，在穩定室溫及持續光照的條件下，其外觀及基本含量在6 h內無明顯改變。

1.3 作用于核酸轉錄的藥物

阿霉素是一種抗生素類抗腫瘤藥物，可通過抑制腫瘤細胞RNA和DNA的合成而起到抗腫瘤的作用。此藥的抗腫瘤譜較廣，對多種惡性腫瘤均有抑制作用，屬于細胞周期非特異性藥物（CCNSA），對各種生長周期的腫瘤細胞均有殺滅作用。在室溫、不避光的條件下，對阿霉素與5%的葡萄糖注射液、0.9%的氯化鈉注射液、5%的葡萄糖氯化鈉注射液、注射用水配伍后的穩定性進行考察發現，日照對其穩定性的影響很大，經日照10m in其含量即下降10%左右，溶液顏色也逐漸變淡，而室內漫射光對其穩定性幾乎無影響[14]。可見，阿霉素在臨床輸注的過程中應注意避免受到日光照射。酒石酸長春瑞濱是一種半合成的長春堿類抗腫瘤藥物，常被用于治療非小細胞肺癌、轉移性乳腺癌、晚期卵巢癌、惡性淋巴癌等。酒石酸長春瑞濱對溫度、濕度、光照均較為敏感，光照條件下其澄清度較差[15]。故臨床上應盡量避光輸注此藥。

1.4 蒽環類藥物

表阿霉素也叫表柔比星，為阿霉素的同分異構體，其抗腫瘤作用與阿霉素相等或略高，但其對心臟的毒性較阿霉素小。研究發現，注射用鹽酸表柔比星溶液在室溫不避光及室溫避光條件下均在24h內表現穩定，含量均保留90%以上[16]。吡柔比星為蒽環類細胞周期非特異性抗腫瘤藥物，適用于治療乳腺癌，其對頭頸部癌、膀胱癌、輸尿管癌、腎盂癌、卵巢癌、宮頸癌等也有一定療效。本藥可直接嵌入DNA雙鏈間，對DNA聚合酶產生抑制，阻止核酸的合成，使細胞在G2期不能分裂，從而導致腫瘤細胞死亡。有學者進行吡柔比星的穩定性試驗發現，此藥在室溫、避光條件下較穩定，貯存7h后分解小于10%；在日光條件下較易分解，性質不穩定，貯存7h后分解超過25%[17]。由此該學者認為吡柔比星對光照較敏感，在室溫下應采取避光保存及輸注的措施。研究發現，鹽酸吡柔比星的滅菌注射用水溶液或5%的葡萄糖注射液溶液在室溫光照及避光條件下放置10 h后其外觀均無變化，但其在光照條件下比避光條件下含量下降更快，這說明吡柔比星配制后在避光條件下的穩定性優于光照條件下的穩定性[18]。因此，臨床上在配制好鹽酸吡柔比星溶液后應盡快完成避光輸注，以避免因藥物含量減少而導致藥效下降。

1.5 其他抗腫瘤藥物

長春新堿是從夾竹桃科植物長春花中提取出的有效成分，其抗腫瘤譜廣，可通過抑制微管蛋白的聚合而影響紡錘體微管的形成，使腫瘤細胞的有絲分裂停止于中期，進而達到抗腫瘤的目的。長春新堿還可干擾蛋白質的代謝，抑制RNA多聚酶的活力、細胞膜類脂質的合成及氨基酸在細胞膜上的轉運，從而誘導多種實體腫瘤細胞凋亡。注射用硫酸長春新堿（生產廠家：浙江海正藥業股份有限公司）說明書的注意事項一欄有“注入靜脈時避免日光直接照射”的描述。有學者研究EPOCH化療方案（依托泊苷+潑尼松+長春新堿+環磷酰胺+多柔比星）中依托泊苷、鹽酸多柔比星、硫酸長春新堿與0.9%的氯化鈉溶液配伍后的穩定性發現，上述藥液在室溫避光與不避光條件下顆粒數有顯著性差異，提示臨床上在使用依托泊苷、鹽酸多柔比星和硫酸長春新堿時從配置到給藥的過程均應在避光條件下進行，藥液應置于褐色輸液袋中保存，避免藥液因受到光照而產生不溶性顆粒物[19]。

2 臨床上避光輸注抗腫瘤藥物的方法

《靜脈用藥輸注裝置安全規范專家共識》中指出，靜脈滴注藥物時傳統的避光輸注方法是用舊的深色布或塑料袋進行包裹避光。但該方法操作繁瑣復雜，費時費力，存在一定的局限性。目前，國家藥監局批準生產的一次性使用避光輸液裝置在藥物的避光輸注中得到了廣泛應用。一次性使用避光輸液裝置的輸注管路中含有避光劑，能防止一定波長范圍的光線透過，避免受光照的影響而使藥物的結構、成分等發生變化，導致藥效降低。為了規范臨床用藥，保證用藥的安全性與有效性，建議輸注光敏性抗腫瘤藥物時應現用現配，避免在光線較強的環境中輸注藥物，并適當采取關閉室內日光燈、拉上窗簾、蓋上遮光布等避光措施，必要時可使用避光輸液裝置（如避光輸液器、避光輸液袋等）進行輸注[1]。

3 討論

在靜脈輸注藥物的過程中，若藥物的有效成分發生變化，不僅會影響患者的療效，還會增加其不良反應的發生風險，或導致嚴重的不良事件。藥物的穩定性不僅與其結構密切相關，還與藥物所用的溶媒、包裝材料、放置時間及輸注的溫度、時間、順序、有無光照等有關。避光是藥物在貯存和臨床使用過程中保證藥品質量的重要措施，尤其是一些對光敏感性強的藥物，更應進行避光貯存及靜脈輸注[20]。通過查閱相關的文獻發現，抗腫瘤藥物是否有避光靜脈輸注的必要性在不同文獻中的結論不一致。藥學人員應首先認識到哪些藥物為光敏性抗腫瘤藥物，可通過翻閱藥品說明書、查找相關文獻及總結試驗結果等建立本院的避光輸注藥品目錄，并及時對目錄進行更新和維護。對于說明書中明確要求避光輸注的藥物，必須嚴格執行避光輸注操作。對于說明書中未要求避光輸注但其他資料上有避光輸注要求的藥物，可參考相關的穩定性試驗結果進行綜合判斷。若能充分證明藥物存在光穩定性，可不必采取避光輸注措施；若不能證明藥物有光穩定性，需采取避光輸注措施，以保證用藥的有效性和安全性，減少醫療爭議[21]。《抗腫瘤藥物實用穩定性研究指南：歐洲共識會議》中指出，一些國家的所有靜脈輸液裝置和預裝注射器都使用避光袋進行包裹，故在這些國家研究藥物的光穩定性沒有必要性和實際意義[2]。因此，近幾年國外關于藥物光穩定性的研究較少。我國可效仿歐洲一些國家的做法，采取避光輸液裝置輸注抗腫瘤藥物，盡可能地減少光照對藥物穩定性的影響。對于全面采用避光輸液裝置的方案，考慮到存在成本增加、需大范圍進行操作培訓等問題，尚有待于通過進一步的調研及開展試點工作來探討該方案的可行性。《抗腫瘤藥物實用穩定性研究指南：歐洲共識會議》指出，應鼓勵醫藥企業和醫療單位進行更多的關于抗腫瘤藥物穩定性的研究，以得到詳實的數據；這些數據有很高的臨床參考價值，但在藥品說明書中很難獲得，或一些藥品說明書只有類似“不要暴露在光照下”的簡單說明，并未提供實際有用的信息[2]。國內關于抗腫瘤藥物避光輸注的研究較少，且大多研究均停留在實驗室層面，偶有模擬臨床輸注條件下開展的藥物穩定性試驗，但試驗結果的可信度及對臨床實踐的指導意義都不高。

醫院的藥學部門不但要加強藥品購進和貯存環節的避光管理，還要加強藥品在臨床使用過程中的避光管理。醫務人員（尤其是藥學人員）應首先明確區分避光貯藏和避光輸注兩個概念，要求避光貯藏的藥品并不一定需要避光輸注，而要求避光輸注的藥品則通常需要避光貯藏。藥學人員在掌握藥物的化學結構、用法用量等藥學知識的同時，也應掌握藥物在臨床使用時的注意事項。在審核醫囑的過程中，應重視藥物的實際用法，選擇能保障療效且可操作性強的用法，進而保證患者用藥的安全性及合理性。藥學人員應根據藥品說明書、《中華人民共和國藥典臨床用藥須知》等資料，并結合實際用藥情況，總結、梳理需避光貯存和輸注、遇光效價降低的抗腫瘤藥物目錄，做好嚴格避光輸注、盡量避光輸注等必要性分類，建立健全的避光藥品分類管理制度[22]。同時，要及時更新該管理制度，并以文件的形式將其與避光輸注藥品目錄發送到各個科室，使全院的醫務人員重視抗腫瘤藥物的避光輸注操作，并規范操作流程，做到“有監督、有反饋、有落實”。當需要避光輸注抗腫瘤藥物時，醫務人員有義務提前簡要、通俗地告知患者所用藥物的名稱、用法用量、藥理作用、需避光輸注的原因、避光措施、不良反應及注意事項等，并指導患者正確地配合治療，在取得其理解和配合后，方可開展抗腫瘤藥物規范化避光輸注的工作[23]。臨床藥師應對未按規定執行藥物避光輸注的不合理醫囑進行干預，及時反饋給臨床科室，提出合理化建議，建議臨床醫生在之后的工作中對需避光輸注的藥物做好醫囑備注。之后需重點檢查不合理醫囑經干預后的改正和落實情況，再及時反饋給臨床科室，充分落實抗腫瘤藥物避光輸注的閉環式管理制度。

綜上所述，一些抗腫瘤藥物（如鉑類抗腫瘤藥物、烷化劑、作用于核酸轉錄的藥物、蒽環類藥物等）具有光敏性，需要在避光的條件下輸注。針對這種情況，醫務人員（尤其是藥學人員）應明確哪些抗腫瘤藥物具有光敏性，并嚴格對此類藥物進行避光輸注，盡量減少光照對此類藥物穩定性的影響，保證臨床用藥的安全性及有效性，節約醫療資源，提升醫療服務的質量。