碳酸鈣納米粒子制備方法及其在抗腫瘤方面應用的研究進展

金 鳳，薩出拉，李 賢

（1.內蒙古醫科大學第一臨床醫學院，內蒙古 呼和浩特 010050；2.內蒙古醫科大學附屬醫院臨床醫學研究中心，內蒙古 呼和浩特 010050）

碳酸鈣(CaCO3)可存在于不同的晶體形態中，包括天然卷曲方解石、文石、白鎢礦等。CaCO3納米粒子有多種制備方法。進行有機-無機粒子的表面改性不僅可改變納米粒子的大小和穩定性，還可影響聚合物基體和分散體的相容性和均勻性，從而可提高聚合物的性能，改變無機納米粒子的特性。有研究指出，生物可降解CaCO3納米載體是一種安全的納米粒子平臺，這使得其能夠作為一種工程納米材料在保健品、食品和化妝品領域得到應用。本文主要是綜述載藥CaCO3納米載體的制備方法和CaCO3納米載體作為癌癥藥物/基因傳遞系統的最新應用現狀（重點介紹其特性，包括pH敏感性、生物降解性和緩釋性能）。

1 CaCO3 納米粒子的制備

CaCO3納米粒子有多種制備方法，主要包括復分解法、碳化法、乳液法和溶膠-凝膠法。

1.1 復分解法

采用復分解法進行CaCO3納米粒子的制備主要是在適當條件下使水溶性鈣鹽（如氯化鈣等）與水溶性碳酸鹽（如碳酸鈉等）進行反應，通過液-固相反應過程制備納米級CaCO3。制出的CaCO3納米粒子純度高、白度好，且制備操作簡單、成本低，但會有大量的氯離子存在于納米粒子中，很難去除。

1.2 碳化法

根據工藝的不同，碳化法可分為間歇鼓泡碳化法、連續噴霧碳化法和超重力碳化法。間歇鼓泡碳化法應用廣泛，又可分為傳統的鼓泡碳化法和帶強制攪拌的鼓泡碳化法兩類（二者在碳化塔結構和氣體分布上存在一定的差異）。有研究指出，間歇鼓泡碳化法具有操作簡單、制備成本低的特點，在制備CaCO3納米粒子中應用最為廣泛。但該方法的氣液傳質效果不理想，碳化時間較長，返混嚴重，產品粒度分布寬[1]。連續噴霧碳化法的生產效率高、氣液傳質效果理想、操作簡單，且易于控制產品的晶形及粒徑。但進行制備時壓力噴嘴易堵塞，噴射到塔壁上的液體會繼續與氣相反應，影響產品純度，且制備能耗較大[1]。采用超重力碳化法制備納米級CaCO3可得到立方型、粒徑分布較窄的納米級CaCO3產品，其平均粒度為15～40 nm，碳化反應時間大大縮短。但該法對設備要求太高、相關投資較大，且CO2的利用效率較低，因此還處于進一步研究的階段[2]。

1.3 乳液法

乳液法是一種常用的制備納米級CaCO3的方法，可分為微乳液法和乳狀液膜法。采用微乳液法制備納米級CaCO3主要是在一定條件下使分別溶于兩份微乳液中的可溶性鈣鹽與CaCO3進行反應，使CaCO3晶粒在小區域內成核并生長，然后再與溶劑分離，最終制得粒徑為幾納米至幾十納米的納米級CaCO3顆粒。采用乳狀液膜法制備納米級CaCO3主要是以煤油作為膜溶劑，以Span-80作為表面活性劑及流動載體，從而制備出互不相溶的油相與水相混合物。在進行制備時，Na2CO3可在高速攪拌下以微液滴狀分散于油相中，形成乳液，然后與進入微液滴內部的Ca(OH)2反應生成CaCO3超細顆粒[2]。

1.4 溶膠-凝膠法

采用溶膠-凝膠法制備納米級CaCO3主要是對含高化學活性組分的化合物（CO3-2和Ca2+等）進行溶解、溶膠、凝膠固化處理及熱處理，從而生成納米級CaCO3[3]。

2 CaCO3納米粒子的應用

2.1 CaCO 3納米粒子在腫瘤治療方面的應用

CaCO3納米粒子作為藥物載體可進入癌變部位，從而可使藥物在特定的目標位置釋放。腫瘤微環境在理化性質方面與人體正常的內環境存在著許多不同的地方,比較顯著的是其低氧、低pH及高壓的特點。而正是因為腫瘤中的微環境通常比正常組織環境的酸性要高，所以利用CaCO3納米粒子具有的pH敏感性（其溶解度會隨著pH的降低而增加），可實現其作為藥物載體進入癌變部位、起到靶向治療作用的目標。無定形CaCO3納米粒子在酸性環境下會分解為Ca2+和CO2，利用這一現象制備pH響應型藥物的方法近年來被廣泛應用。目前，CaCO3納米粒子也開始被應用于癌癥免疫治療中，但上述應用仍然有諸多限制[4]。有研究指出，利用生物反應性納米顆粒作為藥物載體來控制癌癥轉移可取得良好的效果[5]。Kim等[6]指出，使用具有pH敏感特性的脂質納米顆粒制劑治療肺癌切實可行。He等[7]的研究顯示，CaCO3納米顆粒作為基因載體可負載靶向VEGF-C的小干擾RNA（small interfering RNA，siRNA），并將其傳遞至治療部位。有研究指出，由無機納米顆粒和有機聚合物組成的納米材料具有優越的性能，使用此類材料進行抗癌藥物的輸送可取得良好的效果[8]。

2.2 CaCO 3納米粒子作為藥物載體的應用

大量的研究表明，CaCO3納米粒子可利用其內部空隙實現載藥和防止藥物降解。腫瘤組織內的微環境是酸性的，而CaCO3可在酸性環境中分解。因此，用CaCO3納米粒子作為藥物載體的制劑治療腫瘤切實可行[9-10]。CaCO3納米粒子的載藥功能亦可應用于經皮給藥途徑。有研究指出，使用一種新型的透皮CaCO3納米顆粒可實現胰島素的經皮膚遞送。相關的研究表明，與皮下注射胰島素相比，使用納米級CaCO3經皮膚遞送胰島素的效率更高，可更有效地控制糖尿病小鼠的血糖水平[11]。

2.3 CaCO 3納米粒子作為基因載體的應用

Chen等[12]在研究中制備了用于基因傳遞的納米CaCO3/DNA共沉淀物。研究結果表明，用納米CaCO3/DNA共沉淀物遞送基因切實可行。體外細胞轉染實驗證實，用CaCO3納米粒子遞送基因的效率較高。梁平[13]通過共沉淀法制備了可負載治療基因p53與抗癌藥物鹽酸表阿霉素的具有靶向性的生物素化CaCO3納米粒子。研究結果表明，該CaCO3納米粒子具備很強的細胞抑制作用，能夠有效地實現對腫瘤細胞介導轉染基因和藥物的傳遞。

3 小結

CaCO3納米粒子具有制備成本低、使用安全性高、生物相容性及pH敏感性好等優點，其作為靶向藥物/基因傳遞系統在治療腫瘤中的應用是目前臨床上研究的熱點。大量的研究表明，用功能化CaCO3納米粒子作為藥物載體的靶向劑可同時實現藥物的靶向傳遞和控制藥物的釋放[14-18]。這些功能化的CaCO3納米粒子可提高藥物的傳遞效率。筆者認為，隨著相關研究的不斷深入，CaCO3納米粒子在癌癥治療方面的應用前景將越來越廣闊。