導管周圍乳腺炎的病因和治療研究新進展

吳 念，陳元文 綜述，馮虎翼 審校

中國科學院大學重慶仁濟醫院/重慶市第五人民醫院甲乳外科，重慶 400062

導管周圍乳腺炎(PDM)是一組發生在女性非哺乳期的病原學依據不明的非特異性炎癥或病原學明確的特異性炎癥，指乳腺導管擴張且擴張后期大量漿細胞浸潤的乳腺慢性非細菌性炎癥[1-2]。臨床特征表現為伴有或不伴有相關腫塊的乳暈周圍炎癥、乳暈周圍膿腫和乳腺導管瘺管,以病變手術擴大切除或瘺管切除為主要治療方式[3]。確診需手術活檢，包括空芯針穿刺活檢、手術切除活檢和竇道鉗取活檢。PDM始動病因及發病機制迄今仍不完全清楚。一般認為與解剖變異、自身免疫、年齡、細菌感染、吸煙等因素有關。本篇將圍繞PDM的病因和治療新進展進行綜述。

1 PDM致病因素新進展

國外PDM占乳腺疾病的比例為0.3%～2.0%，其國內比例為1.9%～5.0%，占乳腺良性疾病的3.2%。男女均有發病[4-5]。國內發病年齡為34～46歲，小于40歲者約占64%。PDM發病的始動原因不清，以導管明顯擴張、導管上皮內或周圍基質內的泡沫細胞明顯，管壁及管周組織炎性改變為特征[6]。引起乳腺導管堵塞和擴張的可能相關因素包括以下幾方面，最終導致慢性炎癥[1]。

1.1年齡 PDM發病年齡見于性成熟后各個年齡段，國外發病年齡多在40～49歲，40歲以上者約占2/3;國內年齡偏小，34～46歲較多,40歲以下者占一半以上。也有研究報道年齡最小者為2個月嬰幼兒。乳暈周圍腫塊或乳頭溢血兒童應考慮導管擴張，乳腺導管擴張可能發生于發育異常的兒童[7]。年齡較大的兒童及青少年乳腺導管擴張伴腫塊均應該仔細評估，活檢以排除非常罕見的青少年分泌癌和乳腺葉狀腫瘤[8]。48%的60歲以上女性中都有導管擴張的病理證據，導管發生退行性改變，導管上皮細胞脫落，導致管腔堵塞。年齡越大，卵巢功能越差，內分泌紊亂，加之精神情緒改變，自身免疫功能可能降低。

1.2自身免疫 患者自身免疫、內分泌失調，乳房自身退行性變等導致乳管肌上皮退化而收縮無力，PDM發生與自身免疫有密切關系。PDM是一種自身免疫性疾病，同時也有一定的自愈性，形成膿腫之后，局部皮膚逐漸變薄、破裂，膿液會自潰破口流出，在膿液流盡之后會達到自愈期，此過程比較漫長。如膿液引流不徹底，容易形成經久不愈的竇道。具體發病機制不清。LIU等[9]研究提示通過向接受人乳腺組織勻漿的小鼠乳腺注射白細胞介素(IL-6)，激活IL-6/JAK2/STAT3信號通路，成功建立PDM小鼠模型，表明IL-6/JAK2/STAT3信號通路在PDM發病過程中發揮了關鍵作用。WANG等[10]揭示了外泌體在漿細胞乳腺炎進展過程中扮演著關鍵信號導入促進因子的角色，并確定了在這一過程中的潛在關鍵基因。

1.3解剖變異 PDM發生與乳腺導管結構變異關系密切。發育不良、乳頭內陷或乳頭分裂等其他乳頭畸形，哺乳期排乳不暢或乳汁淤積，以及哺乳困難、哺乳衛生不良和乳管損傷，炎癥、外傷或乳暈區手術均可累及乳管，導致乳管的扭曲、變形，乳腺導管退行性改變，均可引起乳管損傷，進而導致乳管堵塞，排泄障礙，管壁擴張、增生，管腔縮小，再次導致乳管閉塞，相互作用，形成惡性循環[1,7-8]。導管內容物為脂性物質，侵蝕管壁，造成外溢，引起化學性炎癥，大量淋巴細胞、漿細胞浸潤，長期慢性損傷導致乳管及周圍的慢性無菌性炎癥，形成炎性包塊，經久不愈，治療困難。

1.4吸煙 PDM是一種典型的與吸煙有關的乳腺炎癥[11]，通常發生于40～50歲的女性，發病部位位于乳暈區域。PDM和導管擴張具有不同原因的相互區別的病變。導管擴張似乎為一種退行性現象，而PDM則是一種以吸煙和細菌作為致病因子的疾病。有學者對14 225名PDM患者進行了研究，以確定PDM和導管擴張之間的相互關系，并確定吸煙與這兩種情況中的任何一種之間是否存在關聯[12]，其研究提示吸煙與PDM有明顯的關系，PDM和導管擴張是不同的情況，影響不同的年齡組，有不同的病因，應該被視為單獨的實體。重度吸煙患者比輕度吸煙患者或不吸煙患者更可能出現膿腫復發或繼發的乳腺導管瘺管。臨床診斷為PDM患者中吸煙者明顯增多，且大部分為重度吸煙者。香煙中某些物質可能直接或間接損傷乳暈下的導管壁。哺乳女性在吸煙15 min內出現乳腺導管內毒性代謝產物積累，如脂質過氧化物、環氧化物、尼古丁和N-甲-2-5-吡咯烷酮等[11-12]。吸煙在體內和體外均可抑制革蘭陽性細菌生長，而導致革蘭陰性細菌過度生長。這可能影響正常菌群并使得致病性需氧和厭氧性革蘭陰性菌的過度生長，還可以解釋該類微生物在PDM病灶中出現的原因。

1.5細菌感染 盡管早期研究提示PDM和導管擴張的病變都是無菌的，當采用適當的轉運培養基時，可從83%導管周圍炎性包塊、100%非泌乳性膿腫和乳腺導管瘺管中分離到細菌，且分離到的微生物通常是厭氧菌[12]。于海靜等[13]研究發現PDM并發瘺管與非結核分枝桿菌感染密切相關。這些患者可以用三聯抗分枝桿菌藥物治療，也可以避免乳房切除術。最常見的分離病原體是金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌，而在西方人群中，近50%是厭氧菌[14]。PDM是一種少見的疾病，并影響到非哺乳期婦女的生育期，病因與細菌感染和吸煙有關，它模仿了包括癌癥在內的其他嚴重的乳房疾病。相反，導管擴張影響42～85歲的女性，被認為是一種衰老現象，與膿毒癥或吸煙無關[15]。

1.6其他因素 超體質量/肥胖和生殖因素亦是PDM致病因素。LIU等[16]報道超體質量/肥胖和月經初潮延遲是PDM的獨立危險因素。AYAD 等[17]報道生殖因素和超體質量/肥胖可能是PDM誘發危險因素。JOHNSON等[18]報道了1例臨床PDM的獨特病理改變，為毛狀肉芽腫性乳腺病。

2 PDM治療最新進展

2.1PDM外科手術治療 PDM治療以外科手術治療為主，根據不同的類型和分期，各階段治療方法不同，竇道和膿腫反復發作，治療困難。乳管切除術、乳腺區段切除、瘺管或竇道切除術為主要手術方式。ZHANG等[19]報道發現PDM是一種獨特的良性乳腺疾病，病因不明，腫塊、膿腫和瘺管是本病最常見表現。廣泛手術切除、瘺管切除和隨機轉移乳腺真皮腺瓣(BDGF)擴大切除是不同類型PDM的有效手術方式。乳腺導管的炎癥性疾病以不同的病原學形式表現,如PDM和化膿性乳管炎。鑒于化膿性乳管炎患者的典型超聲圖像，超聲輔助下經乳頭自然口吸入化膿性內容的乳腺導管微創逆行引流是可取的。與傳統手術方式相比，該方法具有明顯的優點，值得臨床推廣應用[20]。亦有術后負壓吸引治療PDM的報道[21]。經藥物治療或中醫藥治療后如病變范圍不減甚至擴大、出現多發病變、急性炎癥無法控制、經保守治療后經久不愈等可選擇手術治療。切開引流多用于膿腫形成的患者，亦可在超聲引導下穿刺抽膿沖洗，或微創旋切置管負壓吸引引流。臨床很少用單純乳房切除術治療PDM，當出現多發病灶、膿腫反復發作，瘢痕性乳房形成，其他治療方法無效，并給患者帶來極大的生理和心理痛苦時可行乳房切除術。

2.2PDM藥物治療 膿腫型PDM合并細菌感染，病原菌多以需氧菌、厭氧菌為主，需用廣譜抗菌藥物及抗厭氧菌治療。如培養出非結核分枝桿菌，可給予抗分枝桿菌治療。于海靜等[13]對27例PDM并發瘺管患者均采用抗分枝桿菌藥物治療1～3個月，瘺口均封閉良好，16例患者僅用藥物治療后痊愈，11例患者在接受藥物治療后接受了手術治療，所有患者均未接受乳房切除術且術后均未復發。提示PDM并發瘺管與非結核分枝桿菌感染密切相關。這些患者可以用三聯抗分枝桿菌藥物治療，也可以避免乳房切除術。LIU等[22]研究報道鹽酸青藤堿(SH)通過調節IL-6/Jak2/STAT3信號通路抑制漿細胞性乳腺炎的進展，最終達到治療PDM效果。為SH治療PDM臨床應用提供了理論支持。CHEN等[23]采用類固醇激素、抗結核藥物對非哺乳期乳腺炎患者進行導管內灌洗，結果有效且安全可行。在炎癥早期，類固醇激素可減少滲出，減輕水腫，抑制毛細血管擴張，增強炎細胞浸潤，還可抑制纖維母細胞和毛細血管增生，減少瘢痕形成。TAFFURELLI等[24]研究發現復發性PDM最好的治療方法是切除受影響的導管和瘺道。吸煙在這種疾病中的起重要作用，鼓勵患者戒煙。甲硝唑聯合地塞米松治療乳腺導管擴展和PDM亦有一定的臨床療效[25]。雌激素受體拮抗藥物(他莫西芬)能阻斷女性體內雌激素對乳腺組織的刺激作用，并有一定的免疫調節功能，亦將其研究用于PDM治療。

2.3PDM的中醫藥治療 近年來，PDM中醫藥治療逐漸受到重視。部分PDM患者通過中醫辨治能夠有效改善其臨床癥狀，延緩病情進展，甚至痊愈。既減輕患者痛苦，又保持乳房的形態完整。郭樹豫等[26]根據PDM的不同分期采用不同的治療方法。腫塊期氣血瘀滯，治療以消為貴，以四逆散或逍遙散加減；溢液期肝氣郁結，日久犯脾，治療以散肝化痰柴胡清肝飲加減；膿腫期氣滯日久，郁而化熱、熱盛則肉腐，以涼血解毒、溢氣托膿，治療以五味消毒飲加減；瘺管期潰口經久不愈，正氣已虛，治療以八珍湯或托里消毒散加減；結塊期為結塊不消，痰與淤血交結，治療以海藻玉壺湯加減。王艷華[27]采用針灸配合中醫藥治療，清乳消癰湯聯合針灸治療PDM，療效顯著。ZHANG等[28]報道口服中藥聯合西藥治療PDM療效較好和安全性可靠，為口服中藥聯合西藥治療PDM的臨床應用提供可靠的循證證據。張安琪等[29]報道PDM發病機制為肝氣郁結、熱毒雍盛，治療宜疏肝理氣，清熱解毒，散結消癰，選用瓜蔞牛蒡湯加減方案治療。

3 結 語

PDM病因及發病機制尚不明確，對其認識缺乏共識，特別是反復的竇道感染和復雜膿腫，治療困難，復發率高。探討其致病因素，明確發病機制至關重要。PDM如何正確的診斷和治療，提高治療效果，降低治療后乳房美學缺憾，仍是乳腺外科突出的問題。期望有更多研究者對其深入研究并指導臨床實踐，加強對本病的認識，提高診斷率，尋找更加有效的治療手段，降低復發率，使PDM患者獲益。