卡瑞利珠單抗聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼致手足綜合征的預(yù)防及護(hù)理

俞素芬，王懿娜，章梅云

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院，浙江杭州 310003

手足綜合征(hand-foot syndrome,HFS)也稱為掌足紅痛綜合征，是由某些特定化療藥物和分子靶向藥物在肢體末端毛細(xì)血管蓄積、滲出而引起的皮膚不良反應(yīng)[1]。臨床多表現(xiàn)為手足麻木、麻刺感、感覺遲鈍或異常、皮膚腫脹或紅斑、脫屑、硬結(jié)樣水泡、潰瘍伴疼痛，患者生活質(zhì)量受到不同程度影響，部分患者因癥狀嚴(yán)重而被迫終止治療[2]。卡瑞利珠單抗系免疫檢查點(diǎn)抑制劑，通過阻斷腫瘤細(xì)胞對(duì)免疫細(xì)胞的抑制作用而達(dá)到抗腫瘤治療的目的。甲磺酸阿帕替尼是小分子酪氨酸酶抑制劑，能有效抑制腫瘤血管新生，進(jìn)而抑制腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，在胃癌、乳腺癌、肺癌及肝癌中應(yīng)用較廣。2018年5月至12月，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院腫瘤內(nèi)科病房參加了卡瑞利珠單抗聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌患者的單臂、開放、多中心Ⅱ期臨床研究，26例患者經(jīng)兩藥聯(lián)合治療后療效提高，但21例患者發(fā)生了HFS，通過治療和護(hù)理，緩解了手足綜合征的程度，現(xiàn)將預(yù)防及護(hù)理報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料

本組26例，男21例，女5例；年齡43～70歲，平均(58±11)歲；患者均為復(fù)治者；UICC-AJCC-TNM分期均為IV期。

1.2 治療方法

根據(jù)單臂、開放、多中心Ⅱ期臨床研究方案，分別予卡瑞利珠單抗200 mg靜脈滴注30 min，每2周1次；甲磺酸阿帕替尼片250 mg，1次/d,餐后口服。

1.3 結(jié)果

本組20例患者在用藥27～375 d后因疾病進(jìn)展而停止用藥；5例患者在用藥58～164 d后因不耐受而停止用藥；1例患者用藥2年后持續(xù)有效，仍繼續(xù)兩藥聯(lián)合維持治療。兩藥聯(lián)合治療3～64 d后，21例發(fā)生HFS，發(fā)生率為80.77%。根據(jù)HFS分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[3]，Ⅰ級(jí)8例、Ⅱ級(jí)7例、Ⅲ級(jí)6例；手足同時(shí)或相繼發(fā)生12例，單純手7例，單純足2例。針對(duì)HFS，給予潤(rùn)膚、保濕、止痛、預(yù)防感染及促進(jìn)創(chuàng)面愈合等治療和處理，15例Ⅰ～Ⅱ級(jí)患者癥狀逐步減輕，4例Ⅲ級(jí)患者經(jīng)減量甲磺酸阿帕替尼為隔日1次口服后緩解，2例Ⅲ級(jí)患者減量后癥狀無(wú)改善，停服甲磺酸阿帕替尼，1周后緩解為Ⅱ級(jí)，2周后癥狀緩解，繼續(xù)用卡瑞利珠單抗1個(gè)月后因疾病進(jìn)展而停藥。

2 護(hù)理

2.1 早期預(yù)防

2.1.1去除胼胝

分子靶向藥物引起的手足皮膚反應(yīng)與細(xì)胞毒化療藥物引起的HFS略有不同，主要表現(xiàn)為受壓或摩擦部位(如指尖、足跟和跖骨區(qū)域)的局灶角化過度性胼胝樣皮膚損傷[4]。兩藥聯(lián)合治療前去除胼胝可避免角化過度的局部反應(yīng)。用藥前對(duì)患者全身皮膚進(jìn)行評(píng)估，重點(diǎn)檢查手足有無(wú)胼胝。用藥期間,囑咐患者穿寬松軟底鞋，加強(qiáng)全身皮膚的觀察。本組治療前21例手足無(wú)胼胝、5例手足有胼胝，其中3例僅足跟皮膚過度角化者用溫水泡腳軟化后用腳板銼銼去角化的皮膚；2例足底胼胝者，經(jīng)溫水浸泡軟化、水楊酸軟膏外涂、紗布包裹24 h、聚維酮碘徹底消毒局部后，由傷口造口專科護(hù)士用手術(shù)剪刀和刀片自表層向里逐層削切胼胝，切除后局部涂保濕潤(rùn)膚霜。用藥期間,24例患者無(wú)新發(fā)胼胝，2例患者有足底皮膚增厚伴脫皮現(xiàn)象，給予尿素霜每天2次外涂后脫皮癥狀減輕。

2.1.2健康宣教

卡瑞利珠單抗是抗PD-1單克隆抗體，在院靜脈滴注；甲磺酸阿帕替尼是分子靶向藥物，主要在家中口服，而HFS多在治療后2～4周出現(xiàn)。早期認(rèn)知、患者教育和支持措施是預(yù)防HFS的關(guān)鍵[5]。開始用藥后，責(zé)任護(hù)士向患者宣教卡瑞利珠單抗可能引起的皮膚反應(yīng)，如皮疹、瘙癢等，以及甲磺酸阿帕替尼可能出現(xiàn)的HFS表現(xiàn)和一般預(yù)防措施，包括日常運(yùn)動(dòng)以散步、慢走為宜，避免長(zhǎng)時(shí)間站立、行走和蹲坐，避免對(duì)手掌和足底施壓過大的劇烈運(yùn)動(dòng)，尤其是在開始治療后第1個(gè)月；休息時(shí)適當(dāng)抬高肢體，盡可能使下肢處于水平位,以促進(jìn)血液回流；日常穿寬松鞋襪，穿帶鞋墊的鞋來減輕足部壓力；使用保濕、含有羊毛脂或尿素成分的護(hù)膚品來保護(hù)皮膚，涂抹護(hù)膚品時(shí)不要用力按摩；避免接觸洗衣粉、洗潔精、肥皂等化學(xué)用品，避免熱水浸泡手足和戴橡膠手套熱水洗碗，避免日光照射等；避免進(jìn)食辛辣、刺激性食物,多食蔬菜、水果；因靶向藥物引起的手足皮膚反應(yīng)也可累及其他易摩擦的部位，如操作移動(dòng)設(shè)備的指尖，要求患者日常活動(dòng)如打字或使用手持電子設(shè)備時(shí)避免時(shí)間過久，必要時(shí)更換操作手指，以免指間隙或局部指尖摩擦和受壓；出現(xiàn)任何皮膚不適和異常時(shí)及時(shí)告訴醫(yī)護(hù)人員，居家期間用照片與醫(yī)護(hù)人員微信交流；皮膚瘙癢時(shí)，遵醫(yī)囑服用抗變態(tài)反應(yīng)藥物，局部涂止癢劑，可用手輕輕拍打，勿用手抓撓皮膚,勿用力擦洗瘙癢或皮疹部位,以免弄破皮膚而造成繼發(fā)感染，切忌在家自行處理[6]等。經(jīng)過系列健康宣教，本組26例患者均能掌握宣教內(nèi)容并遵照?qǐng)?zhí)行，21例發(fā)生HFS(其中2例出現(xiàn)皮膚瘙癢、1例出現(xiàn)皮疹)，3例出現(xiàn)皮膚瘙癢，1例出現(xiàn)皮疹。

2.2 斑丘疹和瘙癢癥狀護(hù)理

斑丘疹和瘙癢是卡瑞利珠單抗常見的皮膚反應(yīng)，聯(lián)合用藥更常見，主要發(fā)生在軀干和四肢，掌跖受累并不少見。不典型的、持續(xù)的皮疹，予進(jìn)行詳盡的皮膚科評(píng)估[7]。責(zé)任護(hù)士在患者開始用藥后1個(gè)月內(nèi)每周1次電話或微信隨訪，詳細(xì)詢問患者的一般情況及有無(wú)手足皮膚反應(yīng)，當(dāng)出現(xiàn)異樣時(shí)，立即拍照微信交流。患者每2周來院接受1次治療，來院期間，責(zé)任護(hù)士對(duì)患者的手足進(jìn)行仔細(xì)觀察，發(fā)現(xiàn)皮膚問題，立即報(bào)告醫(yī)生進(jìn)行鑒別，必要時(shí)請(qǐng)皮膚科會(huì)診，予以相應(yīng)的處理，及時(shí)解決皮膚損傷隱患。本組5例患者發(fā)生皮膚瘙癢、2例皮疹，皮膚科會(huì)診后，分別予氯雷他定和甲潑尼龍口服抗變態(tài)反應(yīng)，氫硅乳膏局部外涂止癢，治療后癥狀緩解。

2.3 HFS分級(jí)對(duì)癥護(hù)理

確診HFS的患者，根據(jù)分級(jí)程度，采取相應(yīng)的護(hù)理措施，以減輕癥狀，避免程度加重，促進(jìn)盡早愈合。

2.3.1Ⅰ～Ⅱ級(jí)HFS護(hù)理

Ⅰ級(jí)患者，臨床表現(xiàn)為無(wú)痛性手足感覺改變(麻木或麻刺感、感覺遲鈍或過敏)或皮膚改變(局部紅斑、腫脹或不適)，對(duì)日常活動(dòng)無(wú)明顯影響，主要保持皮膚清潔，避免壓力和摩擦，避免繼發(fā)感染。因口服甲磺酸阿帕替尼是一個(gè)長(zhǎng)期的過程，為避免手足毛細(xì)血管擴(kuò)張，藥物在末梢蓄積增加，加重皮膚反應(yīng)，建議患者限制使用熱水，避免用力或摩擦手足的活動(dòng)[8]。每次用溫涼水清潔手足后使用尿素霜涂抹，尿素具有增強(qiáng)角質(zhì)層保持水分的能力，并可促進(jìn)角質(zhì)層正常剝離，以達(dá)到去除角質(zhì)、保濕的功效。Ⅱ級(jí)患者，臨床表現(xiàn)為脫皮、水泡、出血、腫脹等癥狀,并伴疼痛，輕度影響日常生活。脫皮時(shí)用消毒剪刀剪去掀起的部分；水皰盡量防止破損，較大的水皰用聚維酮碘消毒，用注射器抽吸后，遵醫(yī)囑予莫匹羅星軟膏預(yù)防感染，另予多磺酸粘多糖軟膏涂抹患處，以促進(jìn)結(jié)締組織的再生，加速患處愈合，并可減輕癥狀；如局部有出血情況，予聚維酮碘消毒后，無(wú)菌敷料包扎止血(本組無(wú)出血情況)。教育患者睡覺時(shí)將手足墊高，促進(jìn)靜脈回流，消除腫脹。同時(shí)，住院期間對(duì)所有患者均仔細(xì)評(píng)估疼痛和宣教，對(duì)疼痛患者，報(bào)告醫(yī)生后根據(jù)醫(yī)囑給予塞來昔布200 mg，每天2次口服。塞來昔布被證實(shí)對(duì)HFS有效，可以在減輕疼痛的同時(shí)，促進(jìn)局部愈合[9]。本組15例Ⅰ、Ⅱ級(jí)患者中10例癥狀消失，5例僅表現(xiàn)為輕度麻木感和輕微脫皮。

2.3.2Ⅲ級(jí)HFS護(hù)理

Ⅲ級(jí)患者，臨床表現(xiàn)為潰瘍性皮炎、脫屑、水皰等，疼痛嚴(yán)重，對(duì)日常生活或工作造成嚴(yán)重影響。在Ⅱ級(jí)的治療基礎(chǔ)上，為增加局部傷口的透氣性，本研究改用康復(fù)新液濕敷。康復(fù)新液成分為美洲大蠊干燥蟲提取物, 能通利血脈，養(yǎng)陰生肌，修復(fù)皮膚損傷，另還有抗感染、抗微生物、提高免疫功能等作用，通過濕敷保持傷口濕潤(rùn)，促進(jìn)愈合[10-11]。責(zé)任護(hù)士將無(wú)菌紗布用康復(fù)新液浸濕(以不滴液為宜)，每天2次濕敷，保持創(chuàng)面清潔。患者下地行走時(shí)疼痛加劇，協(xié)助患者做好生活護(hù)理，盡量減少下地活動(dòng)。本組6例Ⅲ級(jí)患者中4例經(jīng)藥物減量和對(duì)癥處理后緩解為Ⅱ級(jí)，2例癥狀未改善，停用甲磺酸阿帕替尼1周后癥狀緩解為Ⅱ級(jí)，2周后癥狀消失。

2.4 跌倒預(yù)防

文獻(xiàn)報(bào)道18%的HFS患者曾發(fā)生跌倒[12]。這與手足麻木、感覺遲鈍，導(dǎo)致步態(tài)不穩(wěn)、身體平衡功能紊亂等有關(guān)。利用Johns Hopkins跌倒危險(xiǎn)評(píng)定量表，對(duì)患者進(jìn)行跌倒風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。科室拍攝了預(yù)防跌倒的宣教視頻，入院時(shí)利用平板電腦給每例患者觀看，護(hù)士再口頭重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)。因手足麻木和疼痛，患者缺乏運(yùn)動(dòng) ，而鍛煉可以減輕化療所致周圍神經(jīng)病變引起的手足麻木[13]。考慮到適合腫瘤患者的有氧運(yùn)動(dòng)如慢跑、打拳、騎自行車等都需要手足接觸地面或鍛煉器具，為了既達(dá)到鍛煉的目的，又避免手足較長(zhǎng)時(shí)間受壓和摩擦，建議患者行仰臥空蹬自行車和平躺仰臥起坐運(yùn)動(dòng)，因這兩種方法完全避免了手足和任何物品接觸。科室下載了以上2種運(yùn)動(dòng)方法的視頻，出院前教會(huì)患者，并強(qiáng)調(diào)具體的鍛煉時(shí)間和細(xì)節(jié)，如仰臥空蹬自行車時(shí)必須臥硬板，平躺仰臥起坐時(shí)腳后跟墊一中間鏤空的氣圈，避免腳后跟受壓等。患者出院前，在宣教HFS的表現(xiàn)后，用回授法再次宣教預(yù)防跌倒的相關(guān)知識(shí)，宣教結(jié)束后讓患者復(fù)述，以評(píng)估其是否真正理解，對(duì)掌握不佳的患者，進(jìn)行補(bǔ)充和更正。每周1次的隨訪和每2周來院治療期間，責(zé)任護(hù)士均反復(fù)灌輸預(yù)防跌倒的理念，提高患者的跌倒防范意識(shí)。如患者感覺腳趾麻木，建議減少外出，必要時(shí)使用行走輔助工具，如拐杖、助行器等，避免因身體失去平衡造成跌倒。如雙足麻木明顯，感覺遲鈍時(shí)，必須在家屬陪護(hù)下外出。一人居家期間，務(wù)必利用輔助工具緩慢移動(dòng)，并保持室內(nèi)光線充足。經(jīng)過反復(fù)宣教，本組僅1例在家期間發(fā)生1次跌倒，無(wú)嚴(yán)重后果。

3 小結(jié)

免疫聯(lián)合靶向治療晚期非小細(xì)胞肺癌，由于免疫反應(yīng)的疊加以及中老年患者相對(duì)皮膚干燥、修復(fù)能力較差等原因，HFS的發(fā)生率較高。通過早期預(yù)防和干預(yù)、對(duì)癥分級(jí)護(hù)理和運(yùn)動(dòng)鍛煉等措施，減輕了HFS癥狀，提高了患者的生活質(zhì)量，避免了跌倒等不良后果，最大程度保證了治療的順利進(jìn)行，也為后續(xù)多種分子靶向藥物聯(lián)合使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑的毒副反應(yīng)管理提供了一定的護(hù)理參考。