連續(xù)靜-靜脈血液濾過治療急性重癥胰腺炎的meta分析

史軍卿,李志強(qiáng),任思思,王敬娜（.天津市北辰醫(yī)院,天津 300400;.華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院,河北 唐山 063000）

重度急性胰腺炎（SAP）發(fā)病急、病情進(jìn)展快、死亡率高。常規(guī)治療預(yù)后較差，上世紀(jì)九十年代，便有學(xué)者利用持續(xù)靜-靜脈血液濾過（CVVH）治療重度急性胰腺炎（SAP），并取得良好療效[1-2]。目前，CVVH逐漸被臨床醫(yī)生接受并應(yīng)用在SAP的治療中。但CVVH治療SAP的地位仍然有爭議[3]，其主要爭議點(diǎn)為CVVH是否能夠降低患者死亡風(fēng)險，改善預(yù)后，其治療本身副作用是否大于臨床獲益[4]。本文的目的是采用系統(tǒng)評價的方法對CVVH治療SAP的前瞻性臨床研究進(jìn)行了檢索和數(shù)據(jù)匯總，比較CVVH與常規(guī)治療SAP的有效性和安全性，評估該治療方法的風(fēng)險獲益比。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) ①研究類型：隨機(jī)對照研究；②研究對象：有明確診斷標(biāo)準(zhǔn)確診SAP的患者，病因、初發(fā)或復(fù)發(fā)不限；③干預(yù)措施：干預(yù)組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上進(jìn)行CVVH。排除采用單次短時血液濾過、間斷或反復(fù)短時血液濾過，或聯(lián)合血液灌流、血漿置換或腹膜透析等血液凈化方式。對照組僅給予常規(guī)營養(yǎng)支持治療等；④結(jié)局指標(biāo)：病死率、全身和局部并發(fā)癥發(fā)生率、住院時間、中轉(zhuǎn)手術(shù)率和血漿細(xì)胞因子水平。安全性指標(biāo)為CVVH治療期間不良事件發(fā)生率。

1.2 檢索策略 計算機(jī)檢索Medline、Embase、Central、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫、中國科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）和中國臨床試驗(yàn)注冊中心（http://www.chictr.org/cn）、Clinical Trials.gov （www.clinicaltrials.gov/)，Current Controlled Trials （www.controlledtrials.com/)。檢索時限為自建庫至2021年3月。此外，手工檢索相關(guān)文章的參考文獻(xiàn) 。Medline檢索式：（（exp Pancreatitis，Acute Necrotizing/or exp Pancreatitis，Alcoholic/or exp pancreas/or exp pancreatitis/） or （acute adj3 pancrea*）.mp.or （necro* adj3 pancrea*）.mp.or （Alcohol* adj3 pancrea*）.mp.or （Gallstone*adj3 pancrea*）.mp.or （inflam* adj3 pancrea*）.mp.or （edema*adj2 pancrea*）.mp.） and （exp Renal Replacement Therapy/or（CRRT or CVVH）.mp.or “continuous renal replacement therapy”.mp.or （（continuous veno-venous or continuous venovennous） and（hemofiltration））.mp）。

1.3 文獻(xiàn)篩查與數(shù)據(jù)提取 排除重復(fù)文獻(xiàn)，由兩名評價員獨(dú)立根據(jù)題目或摘要剔除顯著不符合文獻(xiàn)[5]。對疑似可納入文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀并確定是否納入。設(shè)計專門的資料提取表格，兩名評價員獨(dú)立提取相關(guān)數(shù)據(jù)及納入研究特征，包括：①題目、研究人員、出版時間等；②受試者特征；③干預(yù)方式；④主要和次要指標(biāo)；⑤文獻(xiàn)質(zhì)量信息。

1.4 統(tǒng)計分析 RevMan5.3軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，以目前普遍接受的界值（置換液速度為50-70ml/kg/h[6]）區(qū)分高容量和常規(guī)容量CVVH，并進(jìn)行亞組分析。Egger's和Begg's檢驗(yàn)評價發(fā)表偏倚，P＜0.05表示有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初檢745篇相關(guān)研究，閱讀題目、摘要及全文最終納入RCT13篇[7-19]，全部為中文文獻(xiàn)，具體流程如圖1。

2.2 納入文獻(xiàn)的特點(diǎn) 13篇文獻(xiàn)研究共有600例患者，病例數(shù)30-72例，7篇文獻(xiàn)[9-12,14,15,18]報道所有SAP患者在發(fā)病72h內(nèi)行CVVH。7篇文獻(xiàn)[7-12,14]采用前稀釋，2篇文獻(xiàn)[13,17]采用前后稀釋方式。11篇文獻(xiàn)[7-14,16-18]交代了血濾器的材質(zhì)或膜面積。7篇文獻(xiàn)[8,10-13,18-19]提及了CVVH治療時間，具體納入研究特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 病死率 所有納入研究均報道了病死率（n=600），各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=0%），合并結(jié)果顯示CVVH能降低SAP患者的病死率［RR=0.37，95%CI（0.26，0.54），P＜0.001］，見圖2。亞組分析顯示，與常規(guī)治療相關(guān)，高容量[8,10,11,14-15,17-18]和常規(guī)容量CVVH[7,13,19]均可降低SAP患者的病死率［RR=0.40，95%CI（0.23，0.68），P＜0.001和RR=0.38，95%CI（0.18，0.80），P=0.01］。因納入研究的總體質(zhì)量偏低，因此無法排除低質(zhì)量研究沒有進(jìn)行敏感性分析。Egger's（P=0.056）和Begg's檢驗(yàn)（P=0.193）進(jìn)一步證實(shí)存在發(fā)表偏倚的可能性小。

2.3.2 并發(fā)癥發(fā)生率 分別有3篇[7,9,11]，3篇[7,9,11]，2篇[9,11]，1篇[9]和3篇[7,9,11]文獻(xiàn)報道了急性呼吸窘迫綜合征、急性腎衰竭、腹腔間隔室綜合征、多器官衰竭和胰性腦病的發(fā)生率，合并結(jié)果均顯示兩組并發(fā)癥的發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)差異，見表2。

表2 CVVH對SAP患者并發(fā)癥影響的Meta分析

2.3.3 中轉(zhuǎn)手術(shù)率 僅1項(xiàng)研究[9]報道了SAP患者經(jīng)保守治療后，因出現(xiàn)腹腔間隔室綜合征或腹腔感染，而行腹腔灌洗引流術(shù)，結(jié)果顯示CVVH和常規(guī)治療組無統(tǒng)計學(xué)差異[RR=0.50，95%CI（0.15，1.65），P=0.26]。

2.3.4 住院時間 共納入7項(xiàng)研究[7-10,12,13,16]，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=0%），結(jié)果顯示CVVH組SAP患者的住院時間明顯縮短[MD=-7.36，95%CI（-8.18，-6.53），P＜0.001]。

2.3.5 炎癥介質(zhì)水平 除IL-10外，與常規(guī)治療組相比，CVVH治療后第3d和第7d，SAP患者血TNF-α、IL-1、IL-8和IL-6水平明顯下降，見表3。

表3 炎癥介質(zhì)水平

2.3.6 不良反應(yīng) 1個研究[13]報道1例患者可疑導(dǎo)管相關(guān)性感染，4例患者CVVH中出現(xiàn)消化道出血，2例患者出現(xiàn)寒顫。1個研究[17]報道了在CVVH中出現(xiàn)1例寒戰(zhàn)和1例抽搐患者。

3 討論

本次研究的系統(tǒng)評價提示，與常規(guī)治療相比，CVVH聯(lián)合常規(guī)治療可以明顯降低病死率，縮短住院時間，降低炎癥因子水平，但對并發(fā)癥發(fā)生率和中轉(zhuǎn)手術(shù)率沒有顯著影響。僅有2篇文獻(xiàn)報道CVVH治療期間無明顯不良反應(yīng)發(fā)生。

炎癥介質(zhì)在SAP的發(fā)生和發(fā)展演變中起了重要的作用，炎癥介質(zhì)的交互作用決定了SAP的嚴(yán)重性及最終結(jié)果。一系列動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，CVVH能降低實(shí)驗(yàn)性SAP動物血漿中細(xì)胞因子水平，穩(wěn)定血流動力學(xué)，改善臟器功能，延長動物的生存時間[20]。本系統(tǒng)評價顯示，與常規(guī)治療組相比，CVVH組患者血TNF-α、IL-1、IL-8和IL-6水平明顯下降，這可能是CVVH能夠降低SAP患者病死率的病理生理學(xué)基礎(chǔ)。

此外，在CVVH治療SAP的臨床實(shí)踐中，尚有一些問題需要進(jìn)一步探討。首先，血液濾過置換液量，即高容量和常規(guī)容量CVVH對SAP患者的影響存在爭論。動物和人類研究表明，高容量血液濾過能更有效清除炎癥介質(zhì)[21]，但并不能降低病死率[22]。本系統(tǒng)評價的亞組分析顯示，高容量和常規(guī)容量血液濾過均能明顯降低SAP患者的病死率，因此可能存在其他可能使SAP患者受益的因素。其次，目前有關(guān)開始CVVH治療的最佳時機(jī)仍存在爭議，沒有明確的標(biāo)準(zhǔn)。但有研究表明，早期開始CVVH可以降低SAP患者的病死率[23-24]。本系統(tǒng)評價有7篇文獻(xiàn)[9-12,14,15,18]報道SAP從發(fā)病到CVVH治療的時間＜72h，因此早期開始CVVH可能是降低SAP患者病死率的主要因素。今后可以進(jìn)一步開展針對胰腺炎患者早期和晚期CVVH治療的RCT研究。此外，何時終止CVVH目前尚缺乏足夠的臨床證據(jù)，本系統(tǒng)評價僅有3篇文獻(xiàn)[11-13]報道了停用CVVH的指征，主要包括心率、血壓、呼吸頻率等臨床指標(biāo)。再者，本系統(tǒng)評價納入的文獻(xiàn)中，有7篇文獻(xiàn)[7-12,14]采用了前稀釋，2篇[13,17]采用了前后混合稀釋，而CVVH置換液的不同稀釋模式是影響血液濾過效果的重要因素。最后，CVVH濾器的材質(zhì)或?yàn)V過膜面積、不同抗凝方式對SAP患者預(yù)后的影響，尚需進(jìn)一步研究。

本系統(tǒng)評價也存在一定的局限性：①納入研究均來自國內(nèi)，可能存在發(fā)表偏倚的可能；②大部分研究未提及具體的隨機(jī)方法，均未報告分配隱藏，可能導(dǎo)致選擇性偏倚；③各研究均未詳細(xì)描述受試對象的基線資料；④CVVH的治療劑量、持續(xù)時間、抗凝方式、濾器更換頻次等可能導(dǎo)致臨床異質(zhì)性。

總之，雖然CVVH可能會改善急性胰腺炎的治療效果，但由于納入研究的質(zhì)量偏低，并缺乏足夠的CVVH不良事件數(shù)據(jù)，因此目前證據(jù)尚不能確證CVVH治療急性胰腺炎的有效性和安全性。