糖尿病伴微量白蛋白尿不可小視

首都醫科大學附屬北京朝陽醫院 那開憲

我國隨著城市化進程加快、人民生活方式改變，糖尿?。―M）的患病率正在逐年上升，據相關流行病學調查顯示，我國成年人中糖尿病的患病率為12.8%，我國成人糖尿病人數達1.298億。糖尿病腎病（DKD）是由糖尿病引起的慢性腎臟疾病，是糖尿病最常見的微血管并發癥之一，發病率占糖尿病人數的20%-40%，糖尿病腎病中約有60%的患者表現為微量白蛋白尿。DKD不僅增加了糖尿病患者心腦血管疾病的發生風險，而且是終末期腎病的主要病因。然而，在臨床實踐過程中筆者發現有一部分糖尿病伴微量白蛋白尿患者不把它當回事，不聽從醫生勸阻，我行我素，其后果不堪設想。

病例

趙先生，72歲，身高1.72米，體重84公斤，煙酒嗜好多年。其母親患糖尿病，20年前，趙先生陪母親看病，醫生見趙先生體胖，給其母親測餐后2小時血糖同時順便也給趙先生測血糖為13mmol/L，趙先生早上與母親同時間吃的早餐，故應為餐后二小時血糖，醫生立即給趙先生測糖化血紅蛋白為7.8%。醫生根據趙先生檢查結果高度懷疑趙先生患糖尿病，為了證實糖尿病診斷，醫生給趙先生進行一系列糖尿病相關檢查。檢查結果證實趙先生患2型糖尿病。給予二甲雙胍服用，并囑咐他戒煙、限酒、降體重、定期檢測血糖情況。由于趙先生當時擔任車間主任，工作比較忙碌，應酬也多，較少到醫院檢查血糖。趙先生不認為煙酒及體重與糖尿病關系較大，他們工廠有不少人不吸煙、不飲酒、也不胖照樣患糖尿病，認為得了糖尿病堅持服藥就可以了。3年后趙先生隨母親到醫院看病，順便檢查自己的血糖及糖化血紅蛋白，餐前血糖9mmol/L，餐后血糖11.6mmol/L，糖化血紅蛋白7.4%，體重86公斤。醫生得知趙先生仍吸煙、飲酒、不忌嘴，給他耐心講述煙酒及體重與糖尿病關系十分密切，這是全世界都公認的問題，如果不戒煙、限酒、降體重，不僅影響糖尿病的控制，而且還加速糖尿病對心腦腎等臟器的損害。醫生為控制血糖，在二甲雙胍基礎上加用拜糖平。趙先生自從服用二甲雙胍及拜糖平后血糖得以控制，認為自己在沒有戒煙、限酒及控制體重情況下，血糖控制滿意，說明戒煙、限酒及體重在糖尿病治療中是次要的，藥物治療是主要的。8年后趙先生在一次常規體檢中發現微量白蛋白尿，并發現高血壓（150/100mmHg），肝腎功能均正常，眼底檢查發現視網膜病變。趙先生不放心，先后到兩家三甲醫院看病，均證實尿中有微量白蛋白尿及高血壓，眼底檢查發現視網膜病變，肝腎功能正常。醫生給予他纈沙坦服用，并告訴他這種藥物不僅降壓，而且可以降尿蛋白、保護腎功能。趙先生服用纈沙坦后，血壓140/80-90mmHg，醫生改服拜新同治療，并告訴他拜新同也具有降壓、降尿蛋白、保護腎功能作用。服用拜新同后血壓得以控制在130/80mmHg左右，但是多次檢查仍有微量白蛋白尿。趙先生曾經多次問醫生微量白蛋白尿是怎么一回事？醫生告訴他微量白蛋白尿與長期糖尿病有關，糖尿病患者一旦發現微量白蛋白尿，應診斷糖尿病腎病，更何況他還有視網膜病變，診斷糖尿病腎病是不成問題的。趙先生腎功能正常，此時如果能夠重視，積極控制微量白蛋白尿及其血壓，糖尿病對腎臟損傷是可以逆轉的。醫生多次提出將拜新同換成厄貝沙坦，但是趙先生不同意，認為自從服用拜新同，血壓控制滿意，而且醫生曾經告訴他拜新同也有降蛋白、保護腎功能作用。醫生仍囑咐他戒煙、限酒、降體重，趙先生告訴醫生，自從退休后，沒有了應酬，體重從90公斤下降至86公斤，煙酒比前少多了，尤其是酒比以前減少明顯，戒煙對他來講比較困難。一年后，趙先生多次檢查尿蛋白2個加號，做肌酐清除率50 ml·min-1·（1.73 m2）-1，趙先生害怕了，多次到大醫院看病，做24小時尿蛋白定量2-3g/d ，肌酐清除率50-54 ml·min-1·（1.73 m2）-1，醫生將拜新同換成厄貝沙坦，并告訴他目前腎功能不全已經進入第三期了，目前能夠逆轉腎功能的藥物是沙坦類或者普利類降壓藥及列凈類降糖藥（SGLT2抑制劑），研究表明SGLT2抑制劑不僅降血糖，而且有降尿蛋白、保護腎功能及心功能作用。醫生還建議他服用螺內酯，趙先生十分奇怪，螺內酯是利尿劑，為什么服用它？醫生告訴他，近些年來研究表明螺內酯具有消除蛋白尿作用，對腎功能有保護作用。前幾年醫生建議你服用沙坦類藥物，你不同意，勸說戒煙、限酒及減體重，你也不理會，短短幾年你腎功能逐漸惡化，如果再不進行合理治療，目前腎功能屬于三（A）期，積極治療，腎功能還可以逆轉；如果到三（B）期，腎功能就不可逆轉了。趙先生聽后十分后悔，早一點聽醫生話就好了，今后決心聽從醫生的話。爾后醫生將拜糖平換成達克列凈，并給予螺內酯服用。醫生還一再囑咐他，必須戒煙、限酒及減體重。兩年來趙先生嚴格遵循醫囑，按時服用、定期門診隨診，戒煙、酒，體重從86公斤下降至74公斤，血糖、血脂、血壓得以滿意控制，多次檢查尿常規很少見到加號，UACR＞30-60mg/g，肌酐清除率60 ml·min-1·（1.73 m2）-1。

糖尿病腎?。―KD）診斷標準

《我國糖尿病指南》指出：患者符合DM診斷標準有明確的DM病史，同時與尿蛋白、腎功能變化存在因果關系，并排除其他原發性、繼發性腎小球疾病與系統性疾病，符合以下情況之一可診斷DKD。①尿白蛋白/肌酐比值（UACR）＞30mg/g或UAER＞30mg/24h，且在3-6個月內重復檢查UACR或UAER，3次中有2次達到或超過臨界值；并且排除感染等其他干擾因素；②eGFR＜60ml/min/1.73m2，持續3個月以上；③腎活檢符合DKD病理改變。糖尿病患者腎功能分期見表1。

表1 DKD患者的疾病分期

我國糖尿病腎病流行病學特點

糖尿病腎病在我國的流行病學特點呈現“三高兩低”。即患病率高：目前我國2型糖尿病患者有20%-40%合并蛋白尿，其中60%是微量白蛋白尿。糖尿病腎病致殘致死率高：50%的微量蛋白尿糖尿病患者，最終有10%-20%會進一步發展和惡化，進展到終末期腎衰，即尿毒癥，致殘致死率高。治療費用高：糖尿病腎病患者一旦到了終末期腎衰，尿毒癥階段，往往需要血液透析治療。“兩低”則包括“知曉率低”和“有效治療率低”。很多患者不知道自己有糖尿病，即使知道自己有糖尿病在很長一段時間內，由于沒有規范的早期篩查和早期診斷，不知道自己已經患上糖尿病腎病。

嚴格把握腎活檢適應證，鑒別診斷非糖尿病性腎病

研究證實，臨床診斷為糖尿病腎病的2型糖尿病患者中，近一半以上最終被病理診斷證實為非糖尿病腎病（NDN）。糖尿病患者出現蛋白尿或腎臟損傷并非都是糖尿病腎病，要除外導致腎臟損傷的其他疾病，鑒別診斷尤為重要。因此，診斷DKD一定要首先除外NDKD。在臨床上如果出現以下臨床征象時要考慮NDKD診斷：糖尿病患者有腎臟損害，但是眼底病變非常輕，或沒有視網膜病變；某些糖尿病患者的腎小球濾過率在短時間內迅速下降；糖尿病患者伴嚴重頑固性高血壓；以血尿為主要表現的糖尿病患者；以大量蛋白尿為主要表現，特別是腎病綜合征的糖尿病患者，治療效果不佳，這種情況有相當大比例的患者是非糖尿病腎病。一些糖尿病伴高血壓患者用了血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）類藥物后血肌酐在短時間內快速升高，超過30%以上，這時要高度懷疑非糖尿病腎病。臨床上醫生遇到上述臨床征象要提高警惕非糖尿病腎病，應該盡早做腎穿刺檢查明確診斷。

糖尿病微量蛋白尿檢測重要性

DKD的早期腎功能損害通過一般的腎功能檢查往往很難檢測出來，但此時的病理改變大多可逆，一旦發展為臨床糖尿病腎病，表現出持續性蛋白尿，治療起到的作用只可能是延緩糖尿病腎病進程，而不能阻止其進展為終末期腎病，因此對糖尿病腎病的早期診斷、早期合理治療是決定其預后的重要因素。全球研究數據顯示，約50%的2型糖尿病患者合并白蛋白尿，其中60%是微量白蛋白尿。尿微量白蛋白檢測具有重要的臨床價值，尿微量白蛋白與DKD有著密切的關系，當糖尿病患者剛剛出現尿微量白蛋白時，腎臟沒有明顯的病理變化，患者也沒有明顯的癥狀，此時及時治療有相當比例的患者可以延緩病情發展，甚至恢復正常腎功能，有可能使DN患者實現臨床治愈。一旦尿中出現白蛋白尿，表明患者腎功能出現惡化，積極治療腎臟損傷不可能逆轉，只能夠起到延遲DKD的發展。故對患者尿微量白蛋白進行監測，有助于了解疾病的進程、判斷糖尿病早期腎臟損傷及預防糖尿病腎病的發生。尿微量白蛋白既是腎臟病變的臨床表現，也是腎臟病變進展的促進因素，因此，臨床上應定期監測尿微量白蛋白。糖尿病腎病重要的獨立危險因素大型前瞻性研究證實，在導致終末期腎病的眾多危險因素中，微量白蛋白尿的重要性遠遠超過血壓、血糖等傳統預測因素。MAU所反映的不僅是早期腎臟損害，同時也反映全身血管內皮的損害，血管內皮的損害則是動脈粥樣硬化病變發生發展的核心機制之一，因而MAU的存在常常提示動脈粥樣硬化性心血管疾病的病理生理過程已經啟動。大量臨床研究證實，與無微量白蛋白尿（MAU）的患者相比，伴MAU的高血壓和（或）糖尿病患者發生頸動脈內膜增厚、左心室肥厚、缺血性心臟事件以及外周血管疾病的風險顯著增加，因而MAU也是高血壓和糖尿病患者發生心血管事件的重要危險因素。研究證實以MAU為靶點進行干預是有益的。近些年來一系列研究顯示，積極治療MAU有助于改善患者心血管與腎臟預后。近年來研究表明CKD合并糖尿病患者的管理重點應包含蛋白尿，在臨床實踐中，只有10%-40%的糖尿病患者接受了蛋白尿檢查，因此缺乏認知和檢測是CKD治療不利的重要原因。如果臨床醫師不能夠充分認識這個問題，那么就無法對蛋白尿進行管理，最終導致疾病進展。

臨床上檢測蛋白尿的方法有哪些？

臨床上檢測蛋白尿的方法有三種：①定性方法：也就是常做的尿常規，正常結果為陰性，異常結果為尿蛋白+、2+、3+、4+等。定性檢查簡單方便，但有假陽性，而且不準確，無法量化。②尿蛋白定量：留取24小時的尿液，檢測24小時共排出多少尿蛋白，正常為小于0.15 g/d，大于這個數值就是不正常。尿蛋白定量檢測準確但不敏感，小量的蛋白尿可能查不出來，而且留取尿液比較麻煩。③尿白蛋白/肌酐比值（UACR）：分別測尿蛋白和尿肌酐，然后比值。和尿常規一樣，尿液留取方便，隨時留尿即可；而且結果敏感，微量的蛋白就能檢測出來，還能進行量化。所以尿蛋白肌酐比值是對糖尿病患者推薦的尿檢方法，應定期檢測。具體指標見表2和表3。

表2 常規蛋白尿與尿微量白蛋白指標比較

表3 成人尿蛋白定性與定量之間的對應關系

影響糖尿病微量蛋白尿發生的危險因素

糖尿病病程長是T2DM患者并發DKD微量白蛋白尿的危險因素，在其他因素不變的情況下，糖尿病病程每增加1年，T2DM患者發生DKD微量白蛋白尿的危險性增加5.7%。高血壓是促發糖尿病微量白蛋白尿發生與發展的重要因素，尤其是收縮壓升高是DKD進展的獨立危險因素，收縮壓每增加1mmHg，T2DM患者并發DKD微量白蛋白尿危險性增加4%。高血糖、高血脂控制不利是糖尿病微量白蛋白尿發生與發展的重要因素和預后指標。研究表明，HBAlc升高是T2DM患者并發DKD微量白蛋白尿的危險因素，HBA1c每升高1mmol/L，T2DM患者并發DKD微量白蛋白尿的危險性增加19.9%。LDL-C升高是T2DM患者并發DKD微量白蛋白尿的危險因素，LDL-C每升高1 mmol/L，危險性增加39.5%。腹型肥胖是T2DM患者發生DKD微量白蛋白尿的危險因素，腹型肥胖患者發生DKD微量白蛋白尿的風險是非腹型肥胖患者的1.815倍。研究證實高尿酸血癥是T2DM患者并發DKD微量白蛋白尿進展的危險因素，是促發終末期腎病的獨立危險因素。吸煙、酗酒同樣也是T2DM患者發生DKD微量白蛋白尿的發生、發展的危險因素。研究還表明良好的生活方式是防治DKD的關鍵，強調生活方式的干預可以有效控制血糖并延緩腎臟損傷。

遵指南如何對糖尿病腎病進行治療

目前，對于DKD患者的治療強調綜合干預，包括非藥物治療手段和藥物治療方式。非藥物治療是糖尿病腎病的基礎治療，包括對肥胖或超重患者適當減輕體重；合理膳食（包括適當總熱量、低脂、限鹽）；持之以恒的有氧運動；戒煙限酒等。主要措施見表4。

表4 DKD患者非藥物治療的干預措施

近年來，研究顯示鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑（SGLT-2i）、胰高血糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1Ra）、新型非甾體鹽皮質激素受體拮抗劑（MRA）以及血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）應為糖尿病合并CKD患者管理的重要干預手段。最近，在JAMA net work Open上的一篇研究表明，盡管糖尿病患者CKD患病率較高，但患者未服用對腎臟有益的藥物，相反，許多患者服用了腎毒性藥物。該研究表明，約1/8的CKD患者患有蛋白尿，同時，只有1/5的患者服用腎素-血管緊張素系統抑制劑，更重要的是超過1/3的患者服用了非甾體抗炎藥或質子泵抑制劑，即腎毒性藥物。CKD合并糖尿病患者的合理管理是十分重要的。糖尿病腎病如果合并高血壓、高血脂及高尿酸，對心、腦、腎等重要臟器的損害作用將數倍放大，所以，糖尿病腎病不但要嚴格的控制血糖、血壓，還要嚴格的控制血脂和血尿酸。研究顯示，對DKD患者進行強化降糖治療，可能會減少患者的蛋白尿，并能夠延緩糖尿病腎病的進程。在血壓的控制方面，RAS阻斷劑是非常重要的藥物。該藥物可以起到降低血壓、減少蛋白尿、延緩糖尿病腎病進程的作用。列凈類降糖藥（SGLT2抑制劑）：這類藥主要作用于近端腎小管細胞，抑制腎小管細胞對糖和鈉的回吸收，促進糖和鈉的排泄，以此來降血糖。降糖作用好，同時還有明顯的減重作用以及輕度降壓、降尿酸作用。多中心、大樣本、隨機對照研究發現，該類藥物還有降尿蛋白和明顯的腎臟保護作用。SGLT-2抑制劑能夠明確減少腎衰及各種腎臟特異性終點事件的發生，包括終末期腎病、腎臟性死亡等，此外，該藥物也有心血管保護作用。沙坦類或者普利類降壓藥+列凈類降糖藥對糖尿病合并蛋白尿患者的心、腎兩大器官都構成雙重保護作用，聯合使用起到“雙保險”作用，應是目前糖尿病腎病患者的主要治療措施。在降脂方面推薦口服他汀類降脂藥，長期使用。糖尿病人應將血尿酸控制在360μmol/L以下，推薦使用非布司他、苯溴馬隆等降尿酸藥。具體措施見表5。

表5 DKD患者的綜合管理目標和藥物選擇

糖尿病腎病根據腎功能分期不同，降壓目標值見表6。

表6 糖尿病患者的降壓目標表