巨核細胞性間質性腎炎研究進展

姜 玲,焦晨峰綜述，程 震審校

0 引 言

巨核細胞性間質性腎炎(karyomegalic interstitial nephritis，KIN)是一種罕見的常染色體隱性遺傳性腎小管間質疾病，距發現至今有40多年的歷史。1974年Burry[1]首先報道1例年輕女性死于肝細胞癌患者，尸檢腎小管上皮細胞核體積明顯增大。1979年由Mihatsch等[2]報告3例逐漸進展性腎功能不全患者，其中2例為兄弟關系，特征病理改變腎小管上皮細胞核體積明顯增大，伴有間質的炎癥，腎小管萎縮及間質纖維化，并將此病命名為KIN。

1 流行病學

目前KIN全世界報道50余例，雖然該病認為是常染色體隱性遺傳性疾病，但僅14例遺傳家系被發現[3]。巨核細胞間質性腎炎在腎活檢病理檢查中不到1%，疾病真正發生率可能被低估。該病發病無性別及種族傾向，以青年患者多見，也有報告兒童起病。該病預后欠佳，逐漸進展至終末期腎病，進入終末期腎病中位年齡是33歲(25～55歲)[4]。

2 發病機制

巨核細胞間質性腎炎患者是環境易感性與DNA損傷修復異常所致。不到50%的患者有明確的家族史。1995年Spoendlin等[5]第一次提出KIN是一種基因缺陷性疾病。2012年Zhou等[6]確定FAN1基因為該病的致病基因，該基因位于第15號染色體。KIN是一種罕見的常染色體隱性遺傳性疾病。FAN1基因編碼范可尼貧血相關核酸酶1(fanconi anemia-associated nuclease 1)，該酶是范可尼貧血DNA損傷修復通路中的成員之一，是DNA鏈間交聯損傷修復途徑的重要因子。DNA鏈間交聯是最具有毒性DNA損傷，可導致DNA復制及轉錄停滯，誘導姐妹染色體互換。與范可尼貧血蛋白(fanconi anemia，FA)基因不同，FAN1基因突變并不會導致范可尼貧血相關臨床表現，如多樣化先天畸形、進行性骨髓衰竭、色素沉著癥、惡性血液系統腫瘤及實體腫瘤傾向。這可能與FAN1基因主要表達在腎、肝及神經元組織相關[6]。DNA復制錯誤或在外界環境損傷因子的作用下，雙鏈DNA出現鏈間交聯，范可尼貧血蛋白M(fanconi anemia group M，FANCM)識別并結合到DNA損傷位點，招募并參與FA核心復合體到停滯的復制叉，使范可尼貧血互補群D2(fanconi anemia complementation group D2, FANCD2)和范可尼貧血互補群1(fanconi anemia complementation group I，FANC1)單泛素化，阻斷細胞周期復制，為DNA修復創造條件。單泛素化的FANCD2招募FAN1，精確剪切并修復DNA[7]。當FAN1基因突變，DNA鏈間交聯不能正確修復，導致細胞增殖受阻，最終導致巨核細胞間質性腎炎。FAN1對腎臟DNA鏈間交聯損傷具有特異性，這可能解釋FAN1基因突變腎臟受累臨床表現重相關[6]。

另有研究發現，FAN1基因的缺陷可能與癌癥相關，攜帶有缺陷的Fan1核酸酶結構域的老年小鼠最終會發展為肺癌和肝淋巴瘤[8]，FAN1的p.M50R基因突變增加患結直腸癌的風險[9]，并且在人類遺傳性胰腺癌中作為種系突變發生[10]。在超過5000名臨床懷疑具有結直腸癌、卵巢癌、乳腺癌和其他癌癥遺傳易感性的癌癥患者中，0.35%的單等位基因致病性FAN1變異被鑒定出來，提示FAN1的突變在癌癥進展和易感性有關[11]。

3 臨床及腎病理表現

KIN患者腎損害臨床表現為不同程度的血肌酐升高，少量蛋白尿，通常24 h尿蛋白定量<1 g，超過75%的患者出現腎性糖尿，不到1/3的患者出現尿沉渣異常，臨床表現為鏡下血尿，不到1/3的患者伴有高血壓[4]。部分患者尿液細胞學檢查可見巨核細胞[4-5]。尿液細胞學檢查診斷KIN價值不明，但對有KIN家屬史具有篩選出潛在高危患者。腎外表現臨床癥狀較輕，約50%的患者表現為反復的呼吸道感染和肝功能異常。胸部CT可見支氣管擴張，肝功能包括谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶、堿性磷酸酶及γ-谷氨酰轉肽酶升高，肝穿刺病理上可見肝內膽汁淤積及門靜脈纖維化[12]，肺活檢可見肺間質纖維化，可見散在巨核細胞[13]。目前僅有1例文獻報告以肺臟受累起病，但尿檢及腎功能正常[14]。

巨核細胞間質性腎炎腎病理特征性的改變為光鏡下腎小管上皮細胞核增大，可達正常細胞核的2～5倍，直徑10～30 μm，細胞核深染，外形輪廓不規則，呈灶性分布，可累及整個腎小管包括近端腎小管及遠端腎小管，偶有腎小球及腎血管受累。此外，還包括非特異性的腎小管萎縮/間質纖維化、腎小球硬化及血管病變。免疫熒光包括IgG、IgA、IgM、C3、C4、C1q、κ及λ輕鏈染色陰性[5,15]。Spoendlin等[5]推測在細胞復制周期G2期停止導致細胞核增大。這些核異常增大為非整倍體，不會進入有絲分裂階段，電鏡下異常增大的核未見有絲分裂及包涵體結構。且Ki-67和PCNA染色通常陰性。

4 鑒別診斷

多種病因可導致腎小管上皮細胞核增大，包括病毒感染(巨細胞病毒、EB病毒、HIV)、細胞毒性藥物(異環磷酰胺、鋰制劑、鉑類等藥物)、重金屬(鉛、鉍)、放射及真菌毒素尤其是赭曲霉毒素A[5]。赫曲霉毒素A是曲霉菌屬和青霉菌屬產生的真菌毒素，廣泛分布于自然界，人類通過攝入被污染的食物進入體內，導致巴爾干地方腎病及腎小管上皮細胞核增大。然而，何種危險因素導致赫曲霉毒素A在人體血液和尿液升高并不清楚，推測可能與赫曲霉毒素A代謝基因缺陷相關[16]。近期有日本學者發現新型抗腫瘤藥物PD-1抑制劑納武單抗在治療1例腎細胞癌及1例肺癌過程中，血肌酐升高，腎穿刺活檢見腎小管上皮細胞核明顯增大且Ki67染色陽性，2例患者均停用納武單抗，其中1例接受糖皮質激素治療，2例患者腎功能恢復正常[17]。臨床上腎穿刺活檢提示腎小管細胞核明顯增大，需進一步仔細追問病史，明確患者有無有無病毒感染依據，有無接觸細胞毒性藥物、重金屬、真菌毒素，有無接受放射線等繼發因素所致。另還有很多抗腫瘤藥物引起腎臟損傷表現為間質性腎炎表現，需要通過腎活檢鑒別[18]。

5 合并其他腎病

KIN可合并多種腎病。國內梁丹丹等[19]及王自良等[20]各報道1例KIN合并IgA腎病。Spoendlin等[5]報道4例KIN，其中第4例經電鏡檢查合并薄基底膜腎病。Radha等[21]報道1例巨核細胞間質性腎炎合并局灶節段性腎小球硬化。Law等[22]報道1例KIN合并少見的白細胞趨化因子2型(ALECT2)腎淀粉樣變性病。KIN合并其他腎病并不少見。在明確診斷過程中需注意有無合并其他腎病，以避免漏診。

6 治 療

KIN目前無有效治療方法，預后欠佳。Lucisano等[23]報道1例33歲女性尿檢陰性腎功能受損的巨核細胞間質性腎炎患者，給予ACEI聯合小劑量抗醛固酮藥物治療，隨訪12個月腎功能穩定。Ravindran等[24]報道1例巨核細胞間質性腎炎患者,妹妹供腎,移植后24.7月腎功能穩定。Bhandari等[25]報道6例巨核細胞間質性腎炎患者，其中2例為兄妹關系，因終末期腎病行腎移植后，最終因移植后肺部感染死亡。Murray等[26]總結8例巨核細胞間質性腎炎患者行移植治療，其中7例行腎移植，1例行肺移植。1例患者移植后發現結腸癌，后因膿毒癥死亡。2例兄妹關系，均在50歲前進入終末期腎病，后接受腎移植治療，其中1例于術后18個月罹患小細胞肺癌，化療6個月后死亡。另1例術后6年罹患前列腺癌及全身30多處皮膚癌。3例在移植后1年內因膿毒癥死亡，僅有1例患者在移植10年后腎功能正常。給予KIN患者ACEI或ARB制劑可能延緩腎功能進展。移植后KIN患者預后差，其感染風險及腫瘤發生率高，FAN1基因缺陷患者在移植后接受免疫抑制治療，抑制核酸合成，導致感染及潛在腫瘤發生率升高。目前尚無證據表明KIN移植后復發。

7 結 語

KIN是一種罕見的常染色隱性遺傳性腎小管間質疾病，臨床表現隱匿。對于青年患者尿檢輕，腎功能逐漸進展，合并反復呼吸道感染、肝功能異常，需考慮KIN并積極完善腎穿刺活檢。腎活檢特征性改變是腎小管上皮細胞核增大，核深染且不規則，基因檢測為金標準。及時正確的診斷可避免不恰當的藥物治療。目前尚無有效的藥物治療手段，腎移植后感染風險及腫瘤發生率高。