Th17、白細胞介素17A對慢性阻塞性肺疾病影響的研究進展▲

譚建梅 王紅嫚 羅 俊 李有霞 馮玉琦

[1 遵義醫科大學第五附屬(珠海)醫院呼吸與危重癥醫學科，廣東省珠海市 519100；2 四川省內江市第二人民醫院呼吸與危重癥醫學科，四川省內江市 641199]

【提要】 慢性阻塞性肺疾病是一種常見的、可以預防和治療的疾病，通常是由香煙、空氣污染和有毒有害顆粒造成氣道和肺實質發生慢性炎癥，進而引起持續的呼吸道癥狀和氣流受限。該病具有極高的患病率、致死率和致殘率，但目前仍未能發現有效預防及阻止疾病進展的干預措施，其原因主要是由于慢性阻塞性肺疾病的病因較為復雜，且其炎癥機制至今尚未完全闡明。Th17分泌的白細胞介素(IL)-17A、IL-22除可以清除細胞外的細菌和真菌以發揮保護作用外，在多種人類疾病中還發揮致病作用。近年的研究表明，Th17在慢性阻塞性肺疾病的病理機制中占有重要地位。本文就Th17及IL-17A在慢性阻塞性肺疾病發病機制中的潛在作用進行綜述。

慢性阻塞性肺疾病是一種常見的、可以預防和治療的疾病，以持續且不可逆轉的氣流受限為特征，有著極高的患病率、致死率和致殘率[1-2]。多種炎性細胞參與的肺部及全身性炎癥是其重要的病理機制之一，主要環節包括巨噬細胞/中性粒細胞/T淋巴細胞介導炎癥反應活化，最終導致小氣道狹窄、肺泡壁破壞、黏液高分泌等病理變化[3]。炎癥機制的研究有助于指導慢性阻塞性肺疾病的診斷和治療。根據人類Th可抵御不同類別病原體的能力，可將其分為Th1、Th2、Th17等多個細胞亞群，而清除的病原體類別又取決于其分泌物的細胞因子[4]。其中，由Th17分泌的白細胞介素(interleukin，IL)-17A、IL-22等除了可以清除細胞外的細菌和真菌發揮保護作用，還可以誘發多種人類疾病[5-6]。近年的研究表明，Th17及IL-17A在慢性阻塞性肺疾病病理機制中占有重要地位。本文就Th17及IL-17A在慢性阻塞性肺疾病發病機制中的作用進行綜述。

1 慢性阻塞性肺疾病與炎癥反應

慢性阻塞性肺疾病的病理生理基礎是患者長期接觸香煙等吸入性刺激物后，呼吸道的炎癥細胞被激活，這些活化細胞釋放的炎性細胞因子和肺部微環境中的化學引誘物共同誘導肺部發生慢性炎癥反應，募集炎癥細胞聚集，包括單核細胞和中性粒細胞[7]。肺部的這些病理生理改變最終導致氣道結構改變和阻塞、肺氣腫、組織破壞和黏液分泌過多。慢性阻塞性肺疾病周期性的氣道癥狀加重被稱為慢性阻塞性肺疾病急性加重期，作為慢性阻塞性肺疾病進展中的一個重要階段，疾病的加重期進行性地降低了患者的肺功能和生存期并提高了住院率[8]。肺部及全身性炎癥和促炎-抗炎反應失衡學說是慢性阻塞性肺疾病的重要發病機制之一，主要表現為促炎反應增強、抑炎反應不足和免疫紊亂，慢性阻塞性肺疾病的動態進程和嚴重程度高度依賴于抗原的暴露、患者的易感性和免疫反應的類型[7,9]。因此，控制氣道炎癥是控制慢性阻塞性肺疾病疾病進展的關鍵。雖然關于慢性阻塞性肺疾病的研究報告非常多，相關指南也在持續更新，但預防疾病及阻止疾病進展的干預措施目前尚未確定[8]，其原因主要是慢性阻塞性肺疾病的炎癥分子機制至今尚未完全闡明。慢性阻塞性肺疾病全球倡議組織近年提出慢性阻塞性肺疾病的個體化治療策略[10]，建議進一步研究慢性阻塞性肺疾病的分子機制，明確分子途徑，以期識別不同臨床表型，優化藥物選擇方案。

適應性免疫反應參與了慢性阻塞性肺疾病的免疫紊亂，主要包括T細胞介導的炎癥反應，尤其是CD4+T淋巴細胞功能異常。大量研究表明，具有高Th2細胞因子應答的慢性阻塞性肺疾病患者的嗜酸性粒細胞計數升高，支氣管擴張劑應答增加，對吸入性糖皮質激素(inhaled corticosteroid,ICS)治療的應答提高[11]，對靶向細胞因子IL-5的單克隆抗體的臨床反應也增強[12]。這些研究揭示了慢性阻塞性肺疾病中分子表型的研究前景，但除高Th2細胞因子外的慢性阻塞性肺疾病炎癥反應類型還需進一步研究。

2 Th17的概述

Th17是近年發現的一種不同于Th1、Th2的新型效應性CD4+T淋巴細胞亞群[11]，其分泌的IL-17A、IL-22除可以保護細胞免受細菌和真菌的破壞外，還參與了人類多種疾病的發病過程[12]。如IL-17A可引起嚴重的嗜中性粒細胞反應，以及類風濕關節炎、炎癥性腸病和牛皮癬等慢性炎癥反應性疾病，目前被認為主要由Th17細胞因子驅動[13]。當免疫失調時，Th17的可塑性更強，易于分化為更具致病性的Th1類細胞[14]。

Th17的分化發育是指初始T淋巴細胞Th0被病原體激活為抗原呈遞細胞后，被T淋巴細胞受體進一步激活活化。初始T淋巴細胞CD4+或CD8+來源于造血干細胞，在胸腺中分化發育和成熟，在它們成為效應T淋巴細胞之前需要經過抗原呈遞細胞的活化，這包括3個過程：第一個過程是T淋巴細胞受體與主要組織相容性復合物(major histocompatibility complex,MHC)相互作用；第二個過程主要是CD28與抗原呈遞細胞表面B7分子(CD80/86)相互作用，其凈效應是刺激T淋巴細胞增殖和分化；而第三個過程決定了T淋巴細胞的類型，特別是在CD4+T淋巴細胞的發育與成熟過程中還受到多種細胞因子的調節，IL-6和轉化生長因子β(transforming growth factor β,TGF-β)是啟動CD4+T淋巴細胞初始分化為Th17的主要細胞因子，IL-6和TGF-β還可通過Janus 激酶/信號傳導和轉錄激活因子通路誘導IL-21的表達，進而使IL-17A、IL23受體(interleukin 23 receptor，IL-23R)、維A酸相關孤兒受體γt擴增，使Th17表型趨于穩定[15]。

3 Th17在慢性阻塞性肺疾病發病中的潛在作用

Th17在多種細胞因子誘導下能夠分泌大量的IL-17A，在戒煙后或解除其他暴露因素后IL-17A的分泌仍持續增加并引起中性粒細胞性慢性炎癥，從而導致進行性氣道阻塞和肺氣腫[16]。但機體內IL-17A的表達水平還不足以明確Th17的致病性，已有學者發現Th17顯示出較高的可塑性，其在炎性環境下可轉換成的Th17/Th1雙陽細胞[17]。最新研究表明，Th17的分化表型是可逆的，并且給予足夠的刺激后可以獲得不同的效應表型特征[18-20]。特別是處于抗原刺激持續存在的慢性炎癥狀態下，Th17可以分別向更具致病性的Th17/Th1或Th17/Th2表型分化，產生γ干擾素、免疫轉錄因子等[21-23]。Xu等[19]的研究顯示，Th17/Th1細胞的轉化與慢性阻塞性肺疾病的全身性炎癥有關。另外，正常情況下介導促炎反應的Th17 和介導免疫耐受的調節性T淋巴細胞(T regulatory lymphocyte,Treg)處于一種平衡的狀態，當IL-17A 過量表達后可導致過度炎癥反應而引起疾病。慢性阻塞性肺疾病的動態進程和嚴重程度與抗原的暴露、患者的易感性和免疫反應的類型，以及肺部免疫系統的改變、發展和預后均密切相關。研究表明，慢性阻塞性肺疾病患者Treg細胞因子和Th17細胞因子之間的平衡受損[24]。因此，Th17在慢性阻塞性肺疾病中的作用受到廣泛關注，研究Th17在慢性阻塞性肺疾病發病中的潛在作用或可為Th17成為治療慢性阻塞性肺疾病的新靶點提供依據。

4 IL-17A的概述

IL-17A可以刺激多種促炎性介質表達和釋放，因此最初被認為是促炎性細胞因子[25]。隨著研究的深入，學者們發現IL-17A參與了不同的生理過程，具有抗感染和促炎雙重特征。在抗感染方面，當機體存在感染風險時，IL-17A可誘導介導防御反應的IL-6、IL-1β、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α,TNF-α)等促炎癥因子的釋放，促進白細胞增殖，并刺激粒細胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor,G-CSF)和趨化因子生成來調節中性粒細胞；誘導和招募淋巴細胞、樹突狀細胞和單核細胞，加劇機體炎癥反應，促進機體修復[26]，對機體具有一定的保護作用[27]。在促炎方面，當機體處于病理性炎癥反應時，IL-17A可誘導多種炎癥因子和趨化因子的表達，促進免疫細胞的募集，使黏膜組織破壞，促進疾病發展[27]。在慢性阻塞性肺疾病的急性發作和慢性進展過程中，IL-17A的抗感染作用可以降低患者的感染風險，戒煙后或解除其他暴露因素后，IL-17A的持續分泌會引起中性粒細胞性慢性炎癥，導致進行性氣道阻塞和肺氣腫[16]。

5 IL-17A與慢性阻塞性肺疾病

臨床研究顯示，慢性阻塞性肺疾病患者外周血IL-17A水平升高，隨著慢性阻塞性肺疾病病情的加重，IL-17A水平升高[28-29]，且外周血IL-17A水平與第1秒用力呼氣量(forced expiratory volume in one second,FEV1)呈負相關[28,30]。盡管IL-17A是Th17分泌的特征性細胞因子，但其來源并不局限于該細胞，肺組織的各種固有免疫及適應性免疫細胞，如γδT淋巴細胞、自然殺傷細胞(natural killer T cell,NKT)、記憶性CD8+T淋巴細胞、嗜酸性粒細胞、中性粒細胞、單核細胞等均可分泌IL-17A[31]。慢性阻塞性肺疾病患者肺部的慢性炎癥以中性粒細胞浸潤為特征，IL-17A可以促進中性粒細胞相關炎癥，這可能是慢性阻塞性肺疾病重要的病理生理學機制之一。但目前IL-17A在慢性阻塞性肺疾病發病機制中的作用尚未明確，相關研究結果多來源于動物實驗，而由于慢性阻塞性肺疾病發病的復雜性，建立標準化且符合臨床慢性阻塞性肺疾病特征的動物模型有一定的難度。目前有關慢性阻塞性肺疾病動物模型的構建方法的研究較多，這些研究通過將動物暴露于香煙煙霧中構建慢性阻塞性肺疾病模型以闡述該病的病因，并概括了慢性阻塞性肺疾病的組織病理學特征，為該病的治療研究提供可靠依據[32]。如Beckett 等[33]采用香煙煙霧誘導建立小鼠肺氣腫模型，結果顯示建模后小鼠表現出氣道黏液高分泌和氣道重塑，以及糖皮質激素抵抗的氣道炎癥組織病理學特征，同時伴有肺功能下降，這與慢性阻塞性肺疾病患者的組織病理學及臨床癥狀較為相似；相關因子檢測結果提示，小鼠模型的IL-17A水平升高，IL-17A可能參與了慢性阻塞性肺疾病相關的病理生理學過程。

5.1 IL-17A與肺氣腫 Voss等[34]采用香煙煙霧誘導野生型小鼠肺氣腫模型，建模后小鼠肺組織IL-17A水平升高，而IL-17A缺陷型小鼠給予香煙煙霧誘導后并未出現肺氣腫。彈性蛋白是一種重要的基質蛋白，它在一定程度上可以保持肺結構的完整性和彈性，蛋白酶在氣道、肺實質內表達增加、活性增強，可導致肺內蛋白溶解，使氣道、肺實質遭到破壞，從而引起小氣道阻塞和肺氣腫。有研究報告，野生型小鼠經彈性蛋白酶誘導后，其肺組織出現肺氣腫，且肺組織IL-17A表達水平及Th17細胞數量增加；而IL-17A缺陷型小鼠經彈性蛋白酶誘導后并未出現肺氣腫[35]。這說明香煙煙霧或彈性蛋白酶誘導的肺氣腫與IL-17A有一定關系。還有研究發現，IL-17A可加重呼吸道合胞病毒感染后香煙煙霧引起的肺氣腫[36]，其機制可能是IL-17A使基質金屬蛋白酶的表達增加，導致蛋白酶-抗蛋白酶失衡，從而誘發肺氣腫。

5.2 IL-17A與細菌定植 細菌定植是其感染機體的第一步。有學者在肺炎克雷伯桿菌定植的慢性阻塞性肺疾病小鼠模型中發現，IL-17A 募集中性粒細胞的過程是避免細菌定植的關鍵[37]。另外，IL-17A和IL-22以協同方式誘導上皮細胞產生抗菌肽(如防御素等)[12]，從而清除細胞外細菌，起到保護宿主的作用。在金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌定植的小鼠模型中也觀察到IL-17A具有類似的抗感染作用[38-39]。Jaeger等[40]研究發現，小鼠共生菌在呼吸道(鼻腔、氣管、肺部)定植后可引起Th17反應，進而使分泌型抗菌肽的水平增加，緩解肺部炎癥。Wang等[41]對510例慢性阻塞性肺疾病患者的1 706份痰樣本進行微生物組分析，并根據患者呼吸道微生物的情況將患者分為兩個亞組，發現嗜血桿菌占優勢的患者其IL-1β和TNF-α水平升高，且水平相對穩定；而微生物組成較為平衡的患者的痰液和血清IL-17A水平升高，且呈隨時間變化的趨勢。上述研究結果提示，IL-17A與細菌定植存在一定關系，兩者可相互影響。

5.3 IL-17 A與肺部炎癥 IL-17A在清除細菌發揮抗感染作用的同時，也具有促炎作用。Roos等[42]在不可分型流感嗜血桿菌(nontypeableHaemophilusinfluenzae,NTHi)感染引起的慢性阻塞性肺疾病小鼠模型中發現，IL-17A可以促進趨化因子1、趨化因子5的表達,引起中性粒細胞募集，加重氣道炎癥反應，加速病情惡化，從而使疾病進展到急性加重期。類似的研究發現，IL-17A 的分泌完全依賴于NTHi的暴露，低劑量的NTHi可增強巨噬細胞主導的炎癥反應，而高劑量的NTHi可誘導中性粒細胞主導的炎癥反應[43]。合并NTHi感染的慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者的IL-17A水平升高可能反映潛在的疾病類型，靶向慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者的IL-17信號傳導或許可以預防疾病的進展[42]。

5.4 IL-17A在淋巴濾泡新生中的作用 淋巴濾泡源于淋巴組織新生，屬于異位淋巴組織，又稱為三級淋巴濾泡[44]。在氣道、肺血管或肺泡實質周圍的肺組織中存在由T淋巴細胞和B淋巴細胞組成的三級淋巴濾泡是慢性阻塞性肺疾病的一個特征之一[45]。Hogg[46]發現，慢性阻塞性肺疾病患者小氣道和肺實質中存在主要由B淋巴細胞組成的淋巴濾泡，且淋巴濾泡的數量與肺功能相關，重度和極重度患者肺組織淋巴濾泡增多。有研究顯示，香煙煙霧或微生物刺激可造成氣道和肺實質的大量淋巴細胞浸潤團形成，進而聚集形成三級淋巴濾泡，而IL-17A參與了香煙煙霧誘導的淋巴濾泡形成過程[47]。值得注意的是，慢性阻塞性肺疾病患者肺功能下降除與淋巴濾泡的數量相關外，還與肺組織中IL-17A的表達水平有關[42]。有學者在小鼠模型中觀察到，淋巴濾泡對微生物刺激的反應主要是通過IL-17A刺激氣道上皮細胞產生趨化因子，進而募集淋巴濾泡中的B淋巴細胞在氣道周圍浸潤[48]。有研究發現，即使患者戒煙后表達IL-17A的T淋巴細胞群和淋巴濾泡還是持續存在，這說明即使暴露因素解除，IL-17A還可能會促使淋巴濾泡新生，參與慢性阻塞性肺疾病的發展過程[49]。

5.5 IL-17 A在氣道黏液高分泌中的作用 氣道分泌細胞產生的黏液可以捕獲外界進入呼吸道的有害微粒和微生物，而慢性阻塞性肺疾病患者的黏液分泌失調，纖毛細胞功能受損[50-51]。Newcomb等[52]研究發現，IL-17A可調節氣道上皮細胞的黏蛋白表達，導致黏液高分泌。Xia等[53]發現IL-17A可以通過核因子κB途徑，上調IL-6表達，增加氣道黏蛋白5AC和黏蛋白5B的表達，導致杯狀細胞增殖，促進氣道黏液分泌，同時IL-17A還可促進細胞外基質的沉積及氣道平滑細胞增殖，導致氣道重塑[54]。IL-17A的上述作用均可能與慢性阻塞性肺疾病的發生發展有關。

6 結 語

Th17和IL-17A具有抗感染和促炎雙重特征，在慢性阻塞性肺疾病急性加重及慢性進展中發揮多種作用。隨著對IL-17A 在呼吸道的固有和適應性免疫應答中的作用研究的深入，學者們對Th17和IL-17A在慢性阻塞性肺疾病中的作用機制逐漸明了，但目前尚缺乏相關的臨床研究證據。今后可進一步研究Th17和IL-17A在慢性阻塞性肺疾病炎癥反應中的作用，探索其與患者臨床特征和結局的相關性。