重型和危重型新型冠狀病毒肺炎病機特點探析

王 亮，王 鵬，侯曉圓，張俊修，李紹旦，楊明會

（解放軍總醫(yī)院中醫(yī)醫(yī)學部，北京 100853）

自2019 年12 月以來，新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）已對全球公共衛(wèi)生構成嚴重威脅，并呈現(xiàn)不斷蔓延之勢。 鑒于疫情形勢發(fā)展，中國已將COVID-19納入按甲類管控的乙類傳染病。

中醫(yī)學對流行性與烈性傳染病統(tǒng)稱為“疫”，屬于疫病范疇，因感疫戾之氣相互為傳，正如《醫(yī)學原 理》提到“夫瘟疫之病，乃天地不時之疫氣……若元 氣虛敗，感之深者，重而難愈”［1］。 雖然此次 COVID-19 疫情不同地域兼夾邪氣不同，但整體以濕毒為核 心病理因素，早期以寒濕郁久化熱為發(fā)病特點，或外 感濕熱纏綿難愈［2］。 臨床報道，截止到 2020 年 2 月19 日，湖北 COVID-19 住院患者 43 745 例，其中重型9128 例占20.87%，危重型2050 例占 4.69%，可見COVID-19 重型和危重型患者比例大于 1/4［3］。 鑒于COVID-19 患者臨床特點、地域飲食、年齡體質等因素，可知其發(fā)病基礎為肺脾氣虛、寒濕偏盛，其病機可概括為寒、濕、瘀、虛、痹［4］。 在中醫(yī)學理論中，腎虛與血瘀作為重要病機指導著臨床實踐，《讀醫(yī)隨筆》載：“陽虛血必凝，陰虛血必滯”，《醫(yī)林改錯》亦有：“元氣既虛，必不能達于血管，血管無氣，必停留而瘀”，說明腎陰虛脈道失于滋養(yǎng)則滯，腎陽虛血脈不能溫煦則凝。 現(xiàn)代研究證實，當機體出現(xiàn)腎虛時，免疫能力降低，機體微循環(huán)系統(tǒng)易發(fā)生阻塞，腎絡呈現(xiàn)不通狀態(tài)。

COVID-19 常見癥狀包括發(fā)熱、疲勞、干咳和肌肉疼痛等，其危重患者可迅速發(fā)展為急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）、膿毒性休克、代謝性酸中毒、凝血功能障礙、急性腎損傷（AKI）甚至死亡［5］。 研究表明，COVID-19 患者常伴有 AKI、慢性腎臟疾病（CKD）和凝血疾病，且發(fā)生率高與不良預后相關［6-7］。 本文通過分析COVID-19 重型和危重型的診斷標準、腎虛和血瘀的理論源泉、臨床表征、理化檢查表征等方面內容，探討腎虛、血瘀是COVID-19 重型和危重型的中醫(yī)病機特點之一。

1 COVID-19 重型和危重型的診斷標準

隨著全國COVID-19 疫情防控措施、診療方案和科學研究的不斷進展和更新，國家衛(wèi)生健康委員會頒布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》［8］和《新型冠狀病毒肺炎重型、危重型病例診療方案（試行第二版）》［9］明確了重型和危重型患者的診斷標準。

COVID-19 重型患者多呼吸窘迫、呼吸頻數(shù)、指氧飽和度≤93%、24～48 h 內肺部影像學顯示病灶明顯進展＞50%、年齡＞60 歲、合并嚴重慢性疾病等，可對應中醫(yī)學的疫毒閉肺型和氣營兩燔型，包括發(fā)熱、咳嗽、喘憋氣促、疲乏倦怠、舌紅絳、少苔或無苔、苔黃膩、脈滑數(shù)或沉細數(shù)等表現(xiàn)。 COVID-19 危重型患者常出現(xiàn)呼吸衰竭且需機械通氣、休克合并其他器官功能衰竭需收入ICU 治療，中醫(yī)診斷為內閉外脫，包括呼吸困難、動輒氣喘或需要機械通氣、面色黧黑、形寒肢冷，伴有神昏、煩躁、舌質紫黯、苔厚膩或燥、脈浮大無根等表現(xiàn)。 由此可見，COVID-19 重型和危重型患者以明顯的呼吸道癥狀、乏力為主要臨床表現(xiàn)，多以正氣虧虛和肺脾腎氣虛為主，兼顧痰濁、血瘀等病理狀態(tài)［10］，體現(xiàn)了五臟俱虛和氣虛血瘀的中醫(yī)病機特點。

2 腎虛是COVID-19 重型和危重型的中醫(yī)病機之一

2.1 理論源泉

“腎為氣之根”是承“肺為氣之主”，為氣機升降之根本，強調腎在呼吸運動中的作用。 COVID-19 患者久病遷延不愈，由肺及腎，在腎為虛，則肺腎俱虛，故久咳、久喘多會傷及于腎，造成腎不納氣，出現(xiàn)喘憋氣促、呼吸困難等。 正如《醫(yī)碥》所說：“氣根于腎，亦歸于腎。 故曰腎納氣，其息深深。”肺司呼吸居上焦，為氣之主，以降為順；腎主納氣位下焦，為氣之根，以納為和。 喘在肺為實，肺虛則少氣而喘。 “衛(wèi)氣者，為言護衛(wèi)周身，溫分肉，肥腠理，不使外邪侵襲也”。 COVID-19 患者因“外邪”——新型冠狀病毒首先侵襲肺部，導致呼吸道癥狀最為明顯，常見咳嗽、喘憋、氣促、呼吸困難等癥狀，重型和危重型甚至需要插管機械通氣才能維持呼吸。 腎主命門之火，命門火衰，腎失溫煦，水化為痰，痰隨氣升，上犯肺竅致喘憋胸悶、痰涎壅肺之癥；腎陽不足，肺失溫養(yǎng)，衛(wèi)外不固，機體易受外邪侵襲，致肺失宣發(fā)肅降功能，肺氣上逆而易出現(xiàn)咳喘、神疲乏力、氣短懶言和形寒肢冷之癥；腎陰虛火旺，向上可灼傷肺絡，致肺葉津液虧損，肺失濡養(yǎng)，肺絡瘀滯，加上腎主黑色，可見面色黧黑、臟器衰竭。 因此，正常人體呼吸運動依賴于肺之宣降和腎之攝納，COVID-19 患者肺系癥狀體現(xiàn)了“腎為氣之根，主納氣”的病機特點。

《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》［8］指出老年COVID-19 患者多預后不良。 隨著年齡增長，老年人腎虛髓空、氣機不暢、津液輸布障礙，易引起免疫力低下，且多合并其他慢性基礎疾病，是此次COVID-19 的高發(fā)人群，也是本次疫情重型、危重型及死亡病例的高發(fā)人群［11］。 COVID-19 老年患者素體偏虛，其咳嗽初期在肺，肺朝百脈，肺虛氣弱，帥血無力，脈絡瘀阻，進而咳喘心悸、胸悶氣短、口唇紫紺、脈行結代。 流行病學調查顯示，60 歲以上老年組COVID-19 病例數(shù)占比較高，武漢為44.10%，湖北為35.10%，全國為 31.20%［12］。 臨床上，COVID-19 重型和危重型患者多因呼吸困難、病情嚴重住進ICU 病房，此屬日久不愈，治則上除從肺論治，還應從腎論治，臨床采用補腎納氣平喘之法，常有良效。 特別是COVID-19 重型、危重型多為老年患者，合并癥較多，易發(fā)生心肌損傷，且合并心肌損傷患者具有更高的病死率［13］。 研究發(fā)現(xiàn)，COVID-19 重型及危重型患者往往合并多種基礎疾病，如高血壓和腦血管疾病，提示這些既往病史可能是重型和危重型患者的重要危險因素［14］，而很多老年患者素有此類基礎病史，久病易瘀，久病及腎。

2.2 腎虛所致肺虛臨床表征

低氧性呼吸衰竭和ARDS 是COVID-19 的主要嚴重并發(fā)癥，可因體內液體積聚而加重，液體積聚又因AKI 而加重。 《素問·水熱穴論》載：“故肺為喘呼，腎為水腫，肺為逆不得臥，分為相輸，俱受者水氣之所留也。”腎虛水腫，津液不足，肺葉津傷則燥，燥盛則干，萎弱而不用則肺痿，引起肺功能障礙，故氣不能行血而導致氣滯血瘀，瘀血充斥肺絡、氣體交換失常而出現(xiàn)呼吸困難，嚴重者表現(xiàn)出肺纖維化癥狀。

研究發(fā)現(xiàn)，肺纖維化可引起呼吸困難、呼吸緊迫等癥狀，是COVID-19 患者常見后遺癥之一，嚴重影響治療、預后和生活質量［15］。 文獻證實，2019 新型冠狀病毒（2019-nCoV）與 SARS 冠狀病毒（SARS-CoV）的基因序列相似度為79.50%［16］，而先前嚴重急性呼吸綜合征（SARS）、中東呼吸綜合征及COVID-19 大流行數(shù)據(jù)表明，感染SARS-CoV-2 后可能會出現(xiàn)嚴重的肺纖維化［17］。 臨床可觀察到 COVID-19 患者胸片中雙肺呈彌漫性病變，嚴重時呈“白肺”狀態(tài)，多發(fā)條索狀陰影［18］，其肺 CT 影像多呈現(xiàn)小斑片影、磨玻璃、浸潤影、肺間質改變等肺纖維化的病理表現(xiàn)，核酸檢測轉陰后可能仍存在因肺部纖維化影響肺功能的情況［19］。 另有研究顯示，COVID-19 患者有明顯肺部炎癥和損傷，炎癥損傷后有修復，但修復和纖維組織增生是個動態(tài)的過程，其重型和危重型患者會出現(xiàn)肺纖維化［20］。 由于 COVID-19 可誘發(fā)肺局部自身免疫反應，肺乃嬌臟，亦受各臟腑功能異常影響，若腎中精氣虧虛，更可加重肺臟功能損傷，以致肺腎虧虛，合而為病。

2.3 腎功能障礙與激素水平異常

2.3.1 腎功能障礙 《素問·上古天真論》最早明確提出“腎主水，受五臟六腑之精而藏之”。 尿液的生成和排泄與腎氣的蒸騰氣化直接相關。 COVID-19 患者腎功能受損較為常見［21］，這可能與冠狀病毒感染機制有關，對應中醫(yī)腎虛表征［22-23］。 COVID-19 感染會引發(fā)機體免疫風暴，導致腎小管、血管以及腎小球損傷［24］，產(chǎn)生 CKD 和 AKI 等嚴重并發(fā)癥［25］，而 AKI 合并發(fā)生率為6.50%，重型和危重型中AKI 發(fā)生率則為 32.50%［26］。 一項前瞻性隊列研究發(fā)現(xiàn)，COVID-19患者病理結果顯示腎臟最容易受累，出現(xiàn)蛋白尿、血尿等臨床表現(xiàn)比AKI 更常見，且與其較高的病死率相關［27］。 在重度 COVID-19 病例中經(jīng)常使用腎臟替代治療（RRT），研究發(fā)現(xiàn) 20%的 COVID-19 危重型患者接受RRT 治療，合并 AKI 的COVID-19 患者在出院時腎功能尚未完全恢復，有1/3 接受急性RRT住院的患者需要持續(xù)透析治療［28］。

2.3.2 男性激素水平異常 臨床證據(jù)顯示，大量男性COVID-19 陽性病例容易出現(xiàn)睪丸間質細胞數(shù)量減少、精管退化和精子發(fā)生受損等臨床病理變化［29］。 相比于肺，COVID-19 關鍵受體血管緊張素轉換酶2（ACE2）在人體腎臟中存在高水平表達，提示腎臟是 COVID-19 主要攻擊靶點之一［30］。 有研究發(fā)現(xiàn)，男性患者睪酮水平降低，下丘腦介導的促性腺激素分泌改變［28］；相比于女性，COVID-19 男性患者激素比例下降明顯，睪丸中ACE2 蛋白及其mRNA表達幾乎是體內最高的［31-32］。 此外，生精管和間質中的細胞均顯示出高水平 ACE2 表達［33］，這會導致COVID-19 男性患者腎虛表征并影響其生育功能。

在重癥和危重期，COVID-19 可廣泛危及上焦心肺、中焦脾胃及下焦腎元，從傳變路線看，病起于肺胃，既逆?zhèn)餍陌矀鞣改I元，導致病情加重［34］。因此，根據(jù)中醫(yī)理論可認為腎虛是重型和危重型COVID-19 的中醫(yī)病機特點之一。

3 血瘀是COVID-19 重型和危重型的病理因素

3.1 理論源泉

本次COVID-19 屬于中醫(yī)濕毒疫范疇，因感受“濕毒之邪”致病，故具有明顯的寒、濕、水飲等中醫(yī)陰邪致病的證情特征，其基本病機為濕、毒、瘀、閉［35］。中醫(yī)血瘀大致相當于現(xiàn)代醫(yī)學凝血功能障礙或血栓形成等。 《血證論》早已記載“瘀血乘肺，咳逆喘促”和“人身氣道，不可有壅滯，內有瘀血，則阻礙氣道，不得升降，是以壅血為咳”。

研究發(fā)現(xiàn)COVID-19 患者常伴有呼吸困難和低氧血癥，嚴重者可快速進展為ARDS、膿毒癥休克、代謝性酸中毒、凝血功能障礙等［36］。 中醫(yī)無與低氧血癥相關病名，根據(jù)COVID-19 低氧血癥患者的臨床表現(xiàn)，可將其歸為中醫(yī)喘證、心悸等范疇，病機可能與肺虛、血瘀等因素有關。 中醫(yī)認為，氣是推動和調控臟腑功能活動的動力，氣虛則臟腑功能減弱，肺氣虛則短氣、胸悶，心氣虛則心悸；氣行則血行，氣虛無力則可致血瘀，而COVID-19 患者低氧血癥的紫紺癥狀可認為是肺虛血瘀的典型表現(xiàn)。 “心痹者，脈不通，暴上氣而喘”，血瘀可導致喘證，說明血瘀是重型和危重型COVID-19 低氧血癥病理狀態(tài)的中醫(yī)病機特點之一。

3.2 凝血功能障礙

臨床研究表明，71%的COVID-19 患者血液中出現(xiàn)小血栓，達到彌散性血管內凝血（DIC）診斷標準［37］，體現(xiàn)了中醫(yī)血瘀表征，其重型患者可快速進展為出凝血功能障礙，這是導致COVID-19 重型患者死亡的重要原因之一［38］。 宋景春等［39］發(fā)現(xiàn)重型和危重型COVID-19 患者大都存在凝血功能紊亂。 全身多臟器功能損害，甚至凝血功能障礙可能是COVID-19引起全身性微循環(huán)障礙的結果，炎癥因子風暴、兒茶酚胺風暴等主要因素也參與其發(fā)病過程［40］。 亦有研究報道，COVID-19 住院患者出現(xiàn)靜脈血栓栓塞癥（VTE）的概率為25%，而ICU 重型和危重型COVID-19 患者則為 31%［41］。 COVID-19 重型患者激素類藥物使用較多，也易誘發(fā)低氧血癥，且伴有多器官衰竭、凝血功能和代謝功能障礙，容易因黑色素沉積導致手、足、面部等皮膚變黑［42］。 因此，對 COVID-19，特別是重型和危重型患者進行預防性抗凝治療顯得尤為重要。

3.3 免疫反應失調

目前，已有資料提示細胞因子風暴是患者病情加重的重要機制，細胞因子風暴也與SARS、禽流感等多種感染性疾病的惡化有關［43-44］。 宿主免疫反應失調以細胞因子風暴和淋巴細胞減少為特征，COVID-19重型和危重型患者凝血異常的程度可能與多器官功能障礙的嚴重程度相關，是其發(fā)病的重要機制之一［45］。 研究發(fā)現(xiàn)，重型 COVID-19 患者發(fā)生心血管并發(fā)癥的風險較高［46］，具有明顯的高凝狀態(tài)，內源性抗凝作用減弱和纖維蛋白溶解降低，D-二聚體和凝血酶原時間延長［47］，大動脈凝血程度增加［48］，導致血栓發(fā)生率偏高，而這些血栓易導致肺阻塞、心臟病、中風等并發(fā)癥，常使用低分子肝素或非肝素類抗凝藥如磺達肝癸鈉、利伐沙班等抗凝治療［49-50］。 臨床證實，體外膜肺氧合（ECMO）在COVID-19 重型患者的穩(wěn)定和生存中起著重要作用［42］，但長時間應用ECMO 可引起血小板破壞，影響凝血功能，激活炎癥反應，造成嚴重并發(fā)癥，甚至死亡［51］。

4 討論

隨著COVID-19 肆虐全球，針對COVID-19 疫苗已全面接種，但尚無特效藥物治療。 重型和危重型患者多表現(xiàn)為正虛邪戀，以氣虛為核心病機，或肺脾腎氣虛，或氣陰兩虛，或氣虛兼痰濁、血瘀，結合臨床研究可看到腎虛的病機特點和血瘀的病理狀態(tài)貫穿于其中，相互交織出現(xiàn)，往往腎虛是本，血瘀是標，腎虛為因，血瘀為果；反過來，瘀血又構成新的致病因素，從多方面加重腎虛的程度。 腎虛和血瘀是各種慢性疾病與人體衰老的共性病理表現(xiàn)和基礎。 有報道發(fā)現(xiàn)，COVID-19 重型患者常見腎衰竭，且透析機易被血液凝塊阻塞，而急性腎損傷等可能造成永久性、不可逆轉的傷害［52］。

目前，國內多省市COVID-19 的中醫(yī)藥治療率為90%以上，獲得了顯著的臨床成效和良好的安全評價，且大量網(wǎng)絡藥理學研究表明，多種中藥抗疫復方具有多成分、多途徑、多靶點的抗病毒機制［53-54］。有報道顯示，中藥血必凈可通過防止細胞因子風暴和抗血栓功能，保護內皮細胞，防止過度凝血和微血栓形成，與西藥聯(lián)合治療重型、危重型COVID-19，可提高治愈出院率，減少重癥轉危重癥的發(fā)生［55-56］。

基于國家和各省市自治區(qū)COVID-19 臨床診療中的中醫(yī)藥路徑方案，發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥治療COVID-19 的病機分析、臨床用藥、愈后康復等過程多從溫病和瘟疫等經(jīng)典理論入手，而從腎虛和血瘀角度探討重型和危重型COVID-19 的中醫(yī)病機研究比較少見。 綜上所述，明確腎虛和血瘀是重型、危重型COVID-19 的病機和病理狀態(tài)，為進一步豐富和完善重型和危重型COVID-19 的中醫(yī)診斷、用藥治療、預后特點等方面提供參考。