支氣管哮喘肺陽虛證及其動物模型研究概況

婁慧慧，唐迎雪，梁曉東，邵雨萌

（山東中醫藥大學，山東 濟南 250355）

支氣管哮喘是臨床常見的呼吸系統疾病，嚴重影響患者的健康。 據統計，全世界約有3 億人正在遭受支氣管哮喘的影響，且患者數量呈指數增高。預計到 2025 年，患者約增加到 4 億人［1］。 現代醫學研究認為，支氣管哮喘是由肥大細胞、嗜酸性粒細胞、淋巴細胞等多種炎癥細胞介導的慢性氣道變態反應炎癥性疾病，屬于中醫學哮病的范疇。 歷代古籍文獻關于哮病多從肺氣虛立論，對于肺陽虛所致哮喘研究較少，然肺陽虛哮喘與肺氣虛哮喘確實存在一定差別。 肺陽虛型哮喘屬于中醫的寒哮，是一種本虛標實之證，指由于肺陽不足、溫煦無力、水停血滯、寒飲痰瘀內停于肺所致，治療當以溫補肺陽為主。 本文主要從支氣管哮喘肺陽虛證的病因病機、臨床癥狀、治療方法等方面對支氣管哮喘肺陽虛證進行客觀性探討，進一步研究支氣管哮喘肺陽虛證動物模型的制備，為后期的實驗研究提供更多的思路和依據。

1 支氣管哮喘肺陽虛證的病因病機及臨床研究

支氣管哮喘肺陽虛證主要由先天稟賦不足或后天勞倦、飲食生冷、脾腎等他臟累及所致肺陽不足，溫煦無力，肺氣宣降失常，津液不布，陰寒內生，留肺作飲，從而引起一系列久咳、喘息、氣短、聲低氣怯、形寒自汗、胸部憋悶、脈虛弱無力或沉遲等陽虛失煦的臨床癥狀。 本課題組在前期相關研究中發現肺陽虛證是客觀存在的，且在支氣管哮喘的發病中也較為普遍［2］。

1.1 支氣管哮喘肺陽虛證病因病機研究

支氣管哮喘肺陽虛證主要由于患者先天稟賦或后天勞倦、飲食生冷導致肺陽不足，肺陽虧虛溫煦宣發無力，則陰寒內生，津液不化，留肺作飲；陽不化氣，則水停血滯，形成痰瘀，寒飲痰瘀內停于肺引發哮喘。 范戈等［3］認為肺中陽氣不足導致寒飲伏肺，而寒飲停積又損傷肺中陽氣，兩者相互影響，使得肺中陽氣更加不足，最后形成寒飲與肺陽虛并存的病理狀態。 陳迪等［4］認為支氣管哮喘肺陽虛證主要由于肺陽虧虛、陽不化氣、水停血滯而成痰瘀。 李竹英等［5］明確提出了哮證之肺陽虛證主要是由于先天不足或外邪侵襲、飲食生冷所致肺陽虧虛，肺葉失溫，縮而不盈，氣行受阻，陰寒內生，津液不布。 高雪等［6］認為由于感受寒邪損傷肺陽或恣食生冷損傷脾陽，母病及子損傷肺陽，肺陽不足，宣發無力，則陰寒內盛，津液不化，聚而為飲，每遇風寒束肺，則肺陽郁閉而咳喘氣逆，胸脅脹滿，痰多清稀，衛陽不布，認為陽虛飲停是其主要病理基礎。 于少泓等［7］認為肺陽虧虛是哮喘寒飲蘊肺證發病的根本原因，素體肺陽虧虛，復感風寒，導致寒飲蘊肺，阻礙肺氣宣發肅降。 王鵬認為痰瘀只是哮喘宿根的表象，陽虛才是本質，肺陽虛弱、溫煦無力是引起支氣管哮喘肺陽虛證的主要原因［8］。

1.2 支氣管哮喘肺陽虛證臨床研究

支氣管哮喘肺陽虛證在臨床上既有陽虛表現，又有冷哮特點，主要表現為久咳、氣短喘息、喉中有聲、痰涎清稀、聲低氣怯、形寒自汗、胸部憋悶、脈虛弱無力或沉遲等。 洪廣祥在臨床中觀察到慢性咳喘患者均有不同程度的背冷怯寒、面色發白、自汗、鼻流清涕、鼻頭清冷、咳痰色白、質稀如泡沫狀、甚或紫紺、顏面浮腫癥狀，認為肺陽虧虛是咳喘發作的主要內因［9］。 王鵬在臨床治療哮喘的過程中發現幼兒和老人易發哮病，患者常出現督背發冷、鼻流清涕、四肢發冷、便溏，易感冒，并且多在深夜或者凌晨發作，故提出“哮之頑疾，陽常不足也”［8］。 金壽山［10］對 300例哮喘型慢性支氣管炎患者進行病因調查，發現屬于肺陽虛者占71%。 劉小生等［11］基于數據挖掘歷代哮喘文獻醫案，通過因子分析得到6 個公因子，分別代表肺氣郁閉、痰熱郁肺、肺陽虛弱、外感風寒、心腎兩虛、痰濁阻肺6 個中醫證候，其中肺陽虧虛是哮喘辨證的主要證候之一。 張偉［12］在關于肺陽虛證的研究中，總結肺陽虛證的臨床表現為咳嗽、咳痰、喘息、胸悶等，這與支氣管哮喘的臨床表現相符。 邢玉瑞、張登本［13-14］認為肺陽虛證主要表現為咳喘少氣、咳吐涎沫、清稀量多、形寒肢冷、自汗、面白神疲、背寒等，常用于對肺痿、哮喘等病的辨證。 史鎖芳［15］170認為哮喘若兼肺陽虛，則見久咳無力、畏寒，尤其是胸背怕冷，舌質淡胖，寸脈弱，或見沉細脈。

1.3 支氣管哮喘肺陽虛證的治療

唐容川《血證論》曰：“肺陽布護，陰蔚自消，一切寒怯虛棒之癥自除。”根據支氣管哮喘肺陽虛證病因病機，其治療原則應以溫補肺陽為主。 支氣管哮喘肺陽虛證為本虛標實之證，故臨床治療應標本兼顧，在溫補肺陽的基礎上辨證治療。 柴茂山［16］認為支氣管哮喘肺陽虛的治療應分為發作期和緩解期，發作期以攻邪為主，散寒化飲，溫助肺陽；緩解期以扶正為主，溫補肺陽。 張存悌等［17］整理火神派醫案中記載“患者素有咳喘，又兼飲食減少，心累心跳，咳嗽氣緊，吐白泡沫清痰，整夜不能安眠，全身強痛，背上及兩腳冰冷，面容微紅而現水腫，辨證為肺陽虛弱”，治以溫肺散寒之法。 史鎖芳［15］223在關于支氣管哮喘的治療中提到穴位照射對肺陽虛（痰多白沫，容易咸冒，面色多蒼白，易自汗，大便溏薄，小便清長，舌質多淡，苔薄白、滑潤，脈虛易而緩）患者效果較好。 周信友［18］認為肺陽虛咳喘屬本虛標實、虛實夾雜之癥，肺陽虛為本，邪實為標，因此治療上既要考慮補肺益氣溫陽以治其本，又要考慮佐以蠲飲化痰利肺之品以治其標。

2 支氣管哮喘肺陽虛證的動物模型研究

2.1 支氣管哮喘病證結合動物模型的建立機制與分類

中醫證候學動物模型是在中醫學整體觀念和辨證論治的思想指導之下，把人類疾病原型的某些特征模擬在動物身上，復制出與人體疾病癥狀和病理改變相同或相似的動物模型［19］。 中醫證候實驗動物模型的建立方法主要有三種：病因型模型、病理型模型、病因病理型模型（病證結合）［20］。 病證結合動物模型是指在中醫藥理論指導下，結合現代醫學理論與實驗動物知識，分別采用中醫學復制證候模型和現代醫學復制疾病模型，使動物模型同時具備疾病和證候特征，是中醫實驗動物模型發展的新方向［21］。 支氣管哮喘病證結合動物模型建立的方法和思路主要是在建立支氣管哮喘動物模型的基礎上，疊加其他作用因素，使其產生中醫證候的表現，如程鵬舉［22］采用卵蛋白（OVA）致敏激發復制單純哮喘模型，再通過寒冷刺激建立寒哮模型，并通過小青龍湯進行藥物反證，結果顯示小鼠肺組織和支氣管黏膜下層出現炎癥浸潤，小鼠喘息的同時伴有寒性癥狀，提示寒哮小鼠造模成功。 孫麗平等［23］采用連續灌胃大黃煎液的方法建立脾氣虛模型，造模3 周后采用OVA 腹腔注射致敏加噴霧激發的方法制備哮喘模型，小鼠出現呼吸急促、耳廓發紅等癥狀顯示造模成功。 嵇冰等［24］使用切除雙側腎上腺和注射氫化可的松方法建立腎陽虛大鼠模型，再利用OVA 致敏激發哮喘，結果顯示兩組模型大鼠均出現機體功能衰退的體征，符合腎陽虛表現，使用OVA 致敏激發后大鼠Th1 型細胞分泌的 γ-干擾素（INF-γ）表達下降，Th2 型細胞分泌的白細胞介素-4（IL-4）表達增多，表明哮喘疾病存在Th1/Th2 失衡、嚴重的炎癥細胞浸潤，說明腎陽虛證哮喘模型建立成功。 藍凰齊等［25］通過總結近5年支氣管哮喘動物中醫造模相關文獻，發現支氣管哮喘病證結合動物模型建立方法主要有三種，即先復制哮喘模型再建立證候模型、先建立證候模型再復制哮喘模型、哮喘與證候同時建立模型，但這些支氣管哮喘病證結合模型還存在許多問題，如缺乏量化指標、比擬性較差、以方測證存在缺陷性等。

2.2 支氣管哮喘肺陽虛證動物模型的建立方法

基于以上支氣管哮喘病證結合動物模型的建立機制和方法，本文通過文獻檢索關于肺陽虛證和支氣管哮喘動物模型建立方法，結果如下。 溫慧萍等［26-28］研究發現煙熏（外邪犯肺）、冰水游泳（形寒勞倦）、常溫游泳（勞倦）、服用他吧唑冰水溶液（免疫抑制、內飲生冷）多因素復合造模法能較好地復現肺陽虛證臨床癥狀，其中3 個因素（煙熏+ 冰泳+ 服用冰水）造模更接近中醫臨床。 史琦等［29］研究發現OVA 結合滅活百日咳桿菌共同致敏、多點皮下注射聯合腹腔注射能成功構建SD 大鼠哮喘模型。 吳瑞等［30-31］基于數據挖掘發現，選用BALB/c 雌性小鼠建立哮喘模型，選取肺組織病理、血清中生化指標、肺泡灌洗液細胞分類計數等作為評價指標，在制備過程中采用抗原OVA 霧化激發的方式致敏更具有優勢。對現有中西醫哮喘動物模型與中西醫哮喘的臨床表現和診斷標準對應，并對病證的符合程度進行分級，發現西醫哮喘動物模型吻合度最高的為過敏性哮喘，中醫哮喘動物模型建立在過敏性哮喘模型的基礎上，結合中醫的病因病機辨證建模，吻合度較高的動物模型有冷哮、熱哮等。 結合以上文獻，筆者認為可以利用哮喘與肺陽虛證同時建立的造模方法，選取BALB/c 雌性小鼠， 通過煙熏+ 冰泳+ 服用冰水3個因素對小鼠進行干預，同時聯合腹腔注射OVA 結合滅活百日咳桿菌共同致敏、多點皮下注射構建支氣管哮喘肺陽虛證模型。 并依據臨床癥狀的評判標準，設計符合證型特點的評判量表，將患者的四診信息和動物表征進行合理轉化，采用分級評分的方法評判表征變化的輕重程度，利用統計學方法比較分析造模的可行性。

3 結語

肺陽虛是客觀存在的，在臨床并不鮮見。 古人對于肺陽虛雖具有一定的認識，但頗為簡單，現代學者對肺陽虛的病因病機、臨床表現、治療以及肺陽虛證的造模都有了較為全面的認識。 支氣管哮喘的發病與肺陽虛密切相關。 肺主氣，主行水，司呼吸，朝百脈，主治節，而這些功能的實現有賴于肺的宣發和肅降，而肺的宣發功能是在肺陽推動和激發下實現的。 若肺陽不足，氣化無力，水液代謝失常形成痰飲，停積于肺，則肺中陽氣愈加受損，最終形成以寒飲為標、肺陽虛為本的病理狀態。 故針對支氣管哮喘肺陽虛之證，治當以溫補肺陽為主，兼散寒化飲以治其標。 通過對支氣管哮喘肺陽虛證模型制備方法的研究，筆者認為進行支氣管哮喘肺陽虛證實驗研究時，可選取BALB/c 小鼠，通過煙熏+ 冰泳+ 服用冰水3 個因素對小鼠進行干預，同時聯合腹腔注射OVA 致敏構建支氣管哮喘肺陽虛證模型，結合量化指標對模型進行評判。