化藥口服固體制劑混合均勻度考察中取樣器的選擇與應用

杜麗穎，李達龍，趙海珊，張淑芹

(揚子江藥業集團有限公司，江蘇 泰州 225321)

在種類眾多的藥品制劑中，固體制劑作為最經典、應用最為廣泛的藥物劑型，一直以來占據著藥品的主流劑型地位[1]?；旌瞎に囎鳛楣腆w制劑生產的關鍵步驟，對最終產品的質量有至關重要的影響，是保證產品質量均一性和穩定性的關鍵[2-3]。

為了回應行業內關于證明過程中粉末混合充分的法規的關注，2003年11月FDA 發布了“Guidance for Industry：Powder Blends and Finished Dosage Units-Stratified In-Process Dosage Unit Sampling and Assessment”[4]，描述了藥物粉末混合均勻性的評估方式。2013年8月FDA撤銷了03版指導原則，2014年ISPE(國際制藥工程協會)在03版的基礎上發布了“Recommendations for the Assessment of Blend and Content Uniformity: Modifications to Withdrawn FDA Draft Stratified Sampling Guidance”[5]，進一步闡明了粉體混合均勻度考察的取樣方法及驗收標準。2022年02月國家藥品監督管理局藥品審評中心發布的“化藥口服固體制劑混合均勻度和中控劑量單位均勻度研究技術指導原則(試行)”，同樣對藥物粉末混合均勻度評價取樣方式進行了闡述。

然而因取樣器設計和操作不當造成的取樣誤差，將使取得的樣品對混合結果沒有代表性，導致出現假陰性(也就是混合結果是不合格的但取樣數據顯示是合格的)或假陽性[6]。為避免因取樣誤差而導致的粉體混合均勻度的分析誤差，本文將基于指南要求，篩選適合的取樣器，以供探討及選用。

1 指南對粉體混合均勻度考察的取樣要求

化藥口服固體制劑混合均勻度和中控劑量單位均勻度研究技術指導原則(試行)要求：取樣點應至少分布在混合物料的上、中、下三層及卸料區域，至少選取10個取樣點，每個取樣點至少取3份樣品。單份樣品取樣量一般不大于3倍的單位劑量，樣品應全量用于混合均勻度檢測，避免出現二次取樣情況。

基于上述內容，用于混合均勻度考察的取樣器應至少具備以下特點：(1)可以取到混合物料不同位點的樣品;(2)取樣量應能滿足全量檢測的要求，避免出現分樣操作。

2 取樣器的選型

市面上用于粉末取樣的取樣器，按照一次取樣的位置，可分為分層取樣器和單點取樣器。這里的分層取樣器是指可以同時在物料的上、中、下不同位點進行取樣，如圖1所示;單點取樣器即一次取得物料一個位點的樣品。

圖1 分層取樣器

考慮到混合均勻度考察時，實際取樣位點較為分散，基本不在同一條直線上，為滿足可以在物料不同位點進行取樣的要求，一般選擇單點取樣器。

3 單點取樣器的組成與取樣原理

3.1 取樣器的組成

單點取樣器由外殼、內桿和取樣模塊組成，可通過更換取樣模塊的規格達到取樣量調節的目的。取樣模塊初始處于關閉狀態，到達具體的取樣位置后，再打開取樣模塊，樣品流入，關閉取樣模塊拿出取樣器。

根據一次取樣，同一位點可以取得的樣品份數，單點取樣器又可以分為單樣本取樣器和多樣本取樣器。此處的單樣本取樣器是指單個取樣位置，1份樣品的取樣;多樣本取樣器則適用于單個取樣位置，多份平行樣的取樣。

3.2 取樣原理3.2.1 單樣本取樣器

取樣原理如圖2所示。

圖2 單樣本取樣器 圖3 多樣本取樣器

1)將取樣器插入到物料中，到達需要的取樣位點;

2)向上拉動使取樣頭露出，物料會填充在取樣頭周圍;

3)向下推取樣器外管，使取樣頭縮回取樣器中，取得樣品;

4)將取樣器從物料中取出，得到混合容器中一個位點的一份樣品。

3.2.2 多樣本取樣器

取樣原理如圖3所示。

1)將取樣器插到物料中，到達需要取樣的位置;

2)旋轉內桿，取樣口打開，取得第一份樣品;

3)沿卡槽向上滑動內桿，重復操作，取得第二份樣品;重復操作，取得多份樣品;

4)再次反向旋轉內桿，取樣口關閉;

5)將取樣器從物料中取出，然后取樣模塊從取樣器中取出，得到同一位置的多份樣品。

由于粉體混合均勻度考察時每個位點要求至少取3份樣品，為減少取樣操作本身可能產生的誤差，一般選擇使用單點(三樣本)取樣器。

4 取樣模塊的確定

在粉體物料混合均勻度的分析過程中，取樣量是影響分析結果的重要因素[7-8]?；幙诜腆w制劑混合均勻度和中控劑量單位均勻度研究技術指導原則(試行)建議，用于混合均勻度檢測的取樣量一般為1～3 倍藥物單位劑量。且已有研究證明，將樣品取樣至自封袋內再進行分樣的方式帶來的誤差會使得本身混合均勻的樣品出現不均勻的假象，而取樣至容量瓶全量轉移的取樣方式能夠準確地評價藥物粉末的混合均勻性[9]。因此選擇取樣器時，需根據取樣量的大小，確定取樣模塊的規格，以滿足產品全量檢測的要求，避免出現取樣量不足或分樣操作。取樣模塊選擇如下：

1)粉體含量檢測所需的單份取樣量m;

2)根據取樣量m以及混合物料的松密度(ρ松)計算樣品的理論體積(V樣=m/ρ松);

3)根據計算所得的理論體積選擇合適的取樣模塊，選擇原則為V≥V樣，即選擇的取樣模塊應不小于理論體積。

5 單點(三樣本)取樣器的實際應用

我公司某口服片劑產品A，單劑量片重為1.2659g，使用混合容器進行物料的混合操作，混合容器體積為800L?；旌辖Y束后用單點(三樣本)取樣器在混合容器內多個不同部位取樣，將取出的樣品放入取樣容器中。取樣位點如圖4所示。

圖4 混合均勻度取樣位點示意圖

已知產品A混合均勻度考察時，單份樣品所需取樣量為1.2659～3.7977 g，物料的松密度(ρ松)為 0.55 g/mL，計算出樣品所需的理論體積(V樣=m/ρ松)為2.30～6.90 mL，實際選擇 4.0 mL 規格的取樣模塊進行取樣，取樣量結果見表1。

表1 單點(三樣本)取樣器取樣量結果

從表1可以看出，使用單點(三樣本)取樣器在混合容器物料不同位點進行取樣，每份樣品的取樣量均可以滿足檢測量。

對所取樣品進行含量測定，并計算平均值和RSD值，結果見表2。

表2 含量測定結果

由表2可得，各取樣點含量測定RSD值為0.73%，符合“化藥口服固體制劑混合均勻度和中控劑量單位均勻度研究技術指導原則(試行)”中混合均勻度的標準。

6 結語

粉體混合均勻度一直以來都是制藥行業討論的難點和熱點，在粉體混合均勻度的考察過程中，取樣誤差的產生往往是多方面的，在實踐中發現裝樣容器的材質、類型等，都有可能產生取樣誤差。使用取樣袋作為裝樣容器時，樣品在取樣袋中分布體積較大，可能導致樣品出現分層、吸附，樣品均一性被破壞，影響檢測結果。對于引濕性的物料，取樣結束后，應盡快進行樣品的密封，防止物料引濕性帶來的影響。