無低血糖癥的外源性胰島素自身免疫綜合征1例

歐倩瀅，林樂，韋華，魏偉平，全會標

患者，女，66歲，因“發現血糖升高4年，咽痛伴惡心、嘔吐2 d”于2019年9月16日入院。患者4年前出現多飲、多食、多尿，查FPG 16 mmol/L，2 hPG 21.2 mmol/L，診斷為糖尿病，予地特胰島素、二甲雙胍、西格列汀降糖。后自行改成二甲雙胍、格列吡嗪降糖治療。入院前1個月監測FPG 18 mmol/L，2 hPG >20 mmol/L，當地醫院予加用甘精胰島素，之后監測2 hPG仍大于18 mmol/L，未監測FPG。入院前20 d出現頭暈、疲勞，入院前2 d出現咽痛，伴惡心、嘔吐、上腹痛。既往無甲狀腺功能亢進、高血壓、慢性肝病史,近期無特殊藥物使用史。查體：T 37.4℃，P 83次/min，R 20次/min，BP 126/66 mmHg。BMI 22.14 kg/m2,輕度脫水貌,咽部稍充血。實驗室檢查：血WBC 8.05×109/L，N 78.1 %；血糖 9.56 mmol/L，D-3羥丁酸 2.72 mmol/L；HbA1c13.6 %；CRP 15.15 mg/L；尿微量白蛋白/肌酐 111.1 mg/g，復查45.3 mg/g。血氣分析：pH 7.311,BE -9.90 mmol/L。入院后予補液、降糖、抗感染治療。酸中毒糾正后予重組人胰島素、重組甘精胰島素、二甲雙胍、阿卡波糖降糖，監測FPG波動在4.0～7.6 mmol/L，2 hPG波動在11.7～26.6 mmol/L。入院后第3 d查空腹C肽5.10 nmol/L(正常參考值0.37～1.47 nmol/L)，餐后2 h C肽4.91 nmol/L。在繼續胰島素治療的情況下，入院第5 d復查空腹C肽2.78 nmol/L，餐后2 h C肽2.99 nmol/L,空腹胰島素>6 945 pmol/L(17.8～173 pmol/L)，餐后2 h胰島素>6 945 pmol/L。停用胰島素42 h后復查胰島功能，結果顯示空腹和餐后1 h、2 h、3 h胰島素均大于6 945 pmol/L，C肽水平同前。查胰島素抗體(IAA)>140 IU/ml(0～20 IU/ml)，胰島細胞抗體、谷氨酸脫羧酶抗體陰性。診斷為外源性胰島素導致的胰島素自身免疫綜合征。確診后改為二甲雙胍、阿卡波糖、西格列汀、潑尼松治療，FPG波動在11.1～17.2 mmol/L，2 hPG波動在10.2～23.8 mmol/L。14 d后停用潑尼松?；颊叱鲈汉?個月內一直予二甲雙胍、阿卡波糖、西格列汀降糖，FPG波動在10 mmol/L左右，2 hPG波動在12～18 mmol/L，C肽水平趨于正常。

討 論胰島素自身免疫綜合征(insulin autoimmune syndrome，IAS)是由于血中非外源性胰島素誘導產生高濃度免疫活性胰島素和高效價IAA,從而引起的嚴重低血糖癥。外源性胰島素自身免疫綜合征(exogenous insulin autoimmune syndrome，EIAS)是指由外源性人胰島素或胰島素類似物引起的IAS，最突出的表現是反復發作、嚴重的自發性低血糖癥。

外源性胰島素制劑具有一定的免疫原性，可誘發機體產生IAA。據國內外報道，在使用外源性胰島素的患者中IAA檢出率為21.5%～78.0%[1-3]。潛在的自身免疫性疾病、人類白細胞抗原分型、胰島素的純度和種類、胰島素的聚合狀態、胰島素的給藥途徑、接觸病毒感染等均與IAA的產生有關[4-5]。在使用外源性胰島素的2型糖尿病患者中，當空腹胰島素/C肽>8.6或餐后2 h胰島素/C肽>17.8則提示體內可能存在IAA，該比值越高，陽性的可能性越大[6]，此時需及時檢測IAA。當IAA親和力高時，其與胰島素不斷結合，造成胰島素作用障礙，臨床表現為高血糖。當IAA親和力降低時，胰島素大量解離，則出現嚴重的自發性低血糖。

EIAS目前尚無統一的診斷標準，有以下臨床表現的患者可考慮此?。?1)使用外源性胰島素后出現反復的嚴重的自發性低血糖，常在夜間和空腹出現低血糖；(2)免疫活性胰島素水平顯著升高，與C肽升高倍數分離；(3)IAA陽性；(4)排除胰島素瘤、胰島素抵抗綜合征等其他疾病導致的低血糖。

EIAS目前尚無統一的治療方案。主要治療措施有：停用胰島素，更換胰島素類似物、糖皮質激素、免疫抑制劑、血漿置換、免疫球蛋白等。營養干預(少食多餐、進食低升糖指數的碳水化合物)和改善生活方式(餐后輕度有氧運動、避免過度體力消耗或空腹運動)也可能在改善癥狀方面發揮作用[7]。Kaneko等[8]報道的2型糖尿病患者在確診EIAS后給予利拉魯肽延緩胃排空、伏格列波糖減慢腸道葡萄糖的吸收、米格列奈促進內源性胰島素分泌而取得良好的治療效果。報道指出內源性分泌的胰島素可通過門脈系統直接快速作用于肝細胞并抑制餐后葡萄糖輸出，可有效控制餐后高血糖并減少被胰島素抗體結合的機會，因此可能有助于EIAS的血糖管理。Kobayashi等[9]在1例EIAS合并慢性腎臟病4期的患者中應用碳酸氫鈉糾正代謝性酸中毒后同時糾正了清晨低血糖，其認為血液的pH影響IAA和胰島素的解離，因此可以考慮使用碳酸氫鈉來協助EIAS的治療。EIAS本身具有自限性，預后良好，大約有1/2的患者在停用胰島素或更換胰島素劑型后低血糖發作可逐漸緩解。

本例患者予胰島素強化降糖，血糖波動大，按常規思路，考慮胰島功能差，但是異常升高的C肽水平引起了筆者警惕。通過進一步檢查，發現極高水平的胰島素、IAA強陽性，最終確診EIAS。本例患者因無低血糖癥發作，因此臨床極易漏診，可能僅僅被當做脆性糖尿病來處理。對于無低血糖癥發作的患者，并不能除外外源性胰島素自身免疫綜合征，應完善胰島素抗體、胰島素釋放試驗等檢查，以防漏診。