基因測序，跑步進入“人人時代”

黃祺

“1996年的某個深夜，我剛在床上睡下，電話就響了。那是我在慕尼黑大學動物學研究所實驗室的研究生馬蒂亞斯·克林斯打來的。他就說了一句話：‘那不是人類的’?！?/p>

“‘我馬上過來’。我嘟囔著，套上衣服，開車穿過整座城市來到實驗室。那天下午，馬蒂亞斯啟動了我們的DNA測序儀，放入他之前提取和擴增好的DNA，這些DNA取自收藏在伯恩萊茵博物館的尼安德特人上的一小塊肩胛骨……”

以上兩段話，是《尼安德特人》第一章展現(xiàn)的第一幅畫面。2022年諾貝爾獎宣布后，這本書突然熱銷，也有不少人從自己的書架上重新取出“奇書”回味。

文中深夜從床上爬起來的“我”，是作者、瑞典科學家斯萬特·帕博（Svante P??bo），而他正是2022年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎獲得者，獲獎理由是“在已滅絕的人類基因組和人類進化方面的發(fā)現(xiàn)”。 帕博從古代骨骼中提取并測序了第一個尼安德特人基因組，他和同事還在2010年3月證明了一種名為杰尼索瓦人（Denisovans）的未知人類物種的存在。

帕博是個瘦高個，腿長到無處安放，獲獎后第一天上班，帕博警惕地左看右看，生怕受到“驚嚇”，最終他還是被同事們?nèi)舆M水池以示慶祝。

帕博的主要貢獻是開創(chuàng)了一門全新的科學學科：古基因組學。這門學科通過分析比較現(xiàn)代人和已經(jīng)滅絕的人類之間的基因差異，為探索人類的進化歷史、研究人之所以為人奠定了科學基礎(chǔ)。

一千多年前哲學家柏拉圖提出三個終極問題：我是誰？我從哪里來？我要到哪里去？如今，哲學拷問在科學層面上獲得了部分答案。

和大家的想象不同，今年諾貝爾獎所借助的核心技術(shù)——基因測序并不“高冷”，它已經(jīng)來到了我們身邊。

如果家里有懷孕的準媽媽，醫(yī)院會推薦孕婦接受產(chǎn)前基因篩查排除唐氏綜合征等遺傳性疾??；如果家里有癌癥病人，醫(yī)生會建議先做基因檢測用來精準診斷或者尋求靶向治療的機會；如果家族中某種疾病的患病風險比較高，那么市場上已經(jīng)有多種通過基因檢測進行疾病早篩的產(chǎn)品用來“預(yù)知”患病風險。這些都是基因測序技術(shù)的醫(yī)學應(yīng)用。

過去的30年，單個人類全基因組測序的成本從數(shù)億美元下降到200美元，耗時從幾年到一天之內(nèi)?；驕y序技術(shù)迭代的速度可能已經(jīng)超過了人類現(xiàn)有的所有其他科技領(lǐng)域。技術(shù)迭代帶來的費用下降，讓基因檢測迅速地深入與生命體有關(guān)的產(chǎn)業(yè)。

基因測序的廣泛應(yīng)用，才剛剛拉開帷幕。未來不僅在疾病診斷、疾病早篩領(lǐng)域，在動植物育種、生態(tài)環(huán)境保護等等面向未來的產(chǎn)業(yè)中，基因測序都將得到更多應(yīng)用。

第五屆進博會上，全球領(lǐng)先的基因測序企業(yè)因美納以5天達成近30個意向簽約與戰(zhàn)略合作再次成為進博會明星，反映出基因檢測產(chǎn)業(yè)在中國的火熱氛圍。

基因測序的“人人時代”，正在走來。

觸摸屏、流線型的機身、觸碰式柜門開關(guān)、柜門透出紫藍色的光……這不是某款概念汽車，也不是新一代冰箱，它是因美納最新產(chǎn)品新一代測序系統(tǒng)NovaSeq? X Plus。

機器被擺放在第五屆進博會因美納展臺的C位，每天圍著機器咨詢的觀眾絡(luò)繹不絕，在首日的展出中，解碼DNA、序禎達、諾禾致源、貝瑞基因、安諾優(yōu)達、南京江北新區(qū)生物醫(yī)藥公共服務(wù)平臺、諾輝健康成為首批簽約用戶。他們也是國內(nèi)基因產(chǎn)業(yè)領(lǐng)域里的領(lǐng)軍企業(yè)。

2022 年諾貝爾獎得主瑞典科學家斯萬特·帕博。

上海亮相的這臺NovaSeq? X Plus新機，是目前因美納在全球展示的四臺新機之一，還有三臺分別在美國和歐洲。新的系統(tǒng)突破了基因組學的極限，實現(xiàn)了更快、更高效、更可持續(xù)的測序，每年可以測序超過20000個標準人類基因組，測序通量是上一代測序儀的2.5倍。它不僅是功能強大，關(guān)鍵還實現(xiàn)了“傻瓜式”操作，對操作人員的要求大幅度降低。

基因測序新品首秀如此的轟動效應(yīng)，反映出的是基因檢測如今在全球醫(yī)療健康等產(chǎn)業(yè)中舉足輕重的影響力——無論是腫瘤、遺傳性疾病的診斷，還是靶向藥物的開發(fā)，沒有基因檢測就是空談。

當這一幕來到大家眼前時，很多人感到疑惑：過去的三十年到底發(fā)生了什么？基因測序為何成了人人熱議的話題？沒錯，三十年前，基因測序深藏在科學家的實驗室里，它用三十年時間沖出了實驗室，來到你我身邊。

時間回到1990年，宏大的“人類基因組計劃”啟動了，這個計劃發(fā)動全世界的科研機構(gòu)攻關(guān)，最終花費13年才完成對人體2.5萬個基因的30億個堿基對的測序。如今再看，那是基因測序的“農(nóng)耕時代”，但卻點燃了基因測序產(chǎn)業(yè)的火種。

1998年，于軍教授為中國爭取到“人類基因組計劃”。

1998年，中國基因組學奠基人于軍教授在他的博士后導(dǎo)師、人類基因組計劃的設(shè)計和領(lǐng)導(dǎo)者之一梅納·歐森的全力支持下，回國促成了中國科學家參與“人類基因組計劃”，承擔了1%的測序任務(wù)，使中國成為參加該計劃的六個國家之一，也為中國的基因組學的起步、發(fā)展和國際化奠定了基礎(chǔ)。

接受《新民周刊》采訪時，于軍教授回顧了“人類基因組計劃”的由來：“上世紀70年代，美國政府喊出向癌癥開戰(zhàn)的口號，但當時科學家對癌癥與基因的關(guān)系知之甚少。十年后，細胞生物學和分子生物學逐漸成熟，第一代基因測序技術(shù)誕生，又過了十年，基因測序的規(guī)?；鸩綄崿F(xiàn)，科學家們萌生了通過全基因組測序打開癌癥治療大門的想法。”

“人類基因組計劃”來到中國后，于軍教授和楊煥明、汪建等人共同發(fā)起并創(chuàng)立了中國科學院遺傳研究所人類基因組研究中心。2003年后于軍教授出任中國科學院北京基因組研究所創(chuàng)所副所長。“人類基因組計劃”培養(yǎng)了中國基因測序第一代從業(yè)者，后來國內(nèi)眾多從事科研工作或是創(chuàng)業(yè)成立基因測序公司的領(lǐng)軍人物，都是于軍教授親自培養(yǎng)的學生。

中國國內(nèi)的基因測序、基因檢測產(chǎn)業(yè)也在此時萌芽，后來誕生了華大制造、真邁生物等本土企業(yè)。

于軍教授介紹，隨著新一代測序技術(shù)NGS出現(xiàn)，美國在2014年推出了“精準醫(yī)學計劃”，后來又發(fā)展成“全民測序工程”，英國也啟動了類似的全民基因組測序工程，目標人群數(shù)以百萬計。這些測序工程的實施為精準醫(yī)學研究和健康保障體系提供了空前的數(shù)據(jù)支撐。

“人類基因組計劃”事實上推動了基因測序從科學家的實驗室走向更廣闊的舞臺——疾病治療與健康保障。2000年以后，美國的新藥研發(fā)速度明顯加快，新藥上市達到高峰，這就與基因測序在藥物研發(fā)上應(yīng)用有關(guān)。目前制藥企業(yè)的研發(fā)總投入已經(jīng)攀升到兩倍于聯(lián)邦政府的總投入，成為實際的醫(yī)藥研發(fā)的主力軍。

于軍教授表示，接下來基因測序的大工程會更多地與醫(yī)學關(guān)聯(lián)，與大眾的健康關(guān)聯(lián)。

從當年科學家實驗室里用來科研攻關(guān)，到如今應(yīng)用于疾病診斷，基因測序技術(shù)迭代后的成本下降，是決定性的因素。

因美納全球高級副總裁兼大中華區(qū)總經(jīng)理李慶介紹，2001年以來，單位人類基因組DNA測序成本已經(jīng)降低至原來十萬分之一，從原來的1億美元下降到2020年的不到600美元，如今已經(jīng)進入200美元的水平。

故事再回到諾貝爾獎得主帕博。

2016年中國媒體記者曾到帕博位于德國的研究所采訪，帕博的研究生斯隆當時介紹說：“如今大部分工作都是在計算機上完成的，就連測序工作也都交給機器了?！薄八鼈儾攀钦嬲拿餍?，大部分DNA數(shù)據(jù)都是由它們生產(chǎn)出來的?！?/p>

這位研究人員所指的機器，是因美納早期的產(chǎn)品MiSeq和HiSeq?！癕iSeq一次可以測出2000萬個核苷酸順序，HiSeq一次可以測出2億個核苷酸順序，這就大大降低了測序成本?！?/p>

因美納公司也從為科學家提供產(chǎn)品，發(fā)展到為更廣泛的醫(yī)療應(yīng)用、疾病篩查應(yīng)用提供產(chǎn)品。帕博獲獎的消息公布時，李慶正在美國參加首屆因美納基因組學論壇，很多同行都在討論帕博?！昂軜s幸諾貝爾獎獲得者是因美納的‘鐵粉’?！崩顟c說。

膠質(zhì)瘤，一種最常見的腦內(nèi)原發(fā)性腫瘤。膠質(zhì)瘤的可怕很多人也許都聽說過，患者如果被診斷為晚期膠質(zhì)瘤，那么存活時間有限。多年來，膠質(zhì)瘤治療效果的進展不明顯，科學上對這種惡性腫瘤的了解還太少。

復(fù)旦大學附屬華山醫(yī)院院長毛穎教授是腦部腫瘤專家，近年來他和團隊發(fā)表多篇臨床研究論文，借助基因測序技術(shù)試圖更多地揭開包括膠質(zhì)瘤在內(nèi)的腦部腫瘤的秘密，為患者找到更好的治療方法。毛穎教授團隊與基因測序企業(yè)泛生子合作的一個研究項目，發(fā)現(xiàn)膠質(zhì)瘤的多個分子靶標組合可以預(yù)測患者的預(yù)后。

談起對基因檢測技術(shù)的認識過程，毛穎教授先講了一個小故事：“多年前一個會議上，我說：基因檢測相當于科學算命，沒什么用。那時別人都笑我?，F(xiàn)在，我們醫(yī)生在給病人做診斷的時候，基因檢測已經(jīng)是不可缺少的工具?！?/p>

比如膠質(zhì)瘤診斷，“我會對病人說，你的分子病理診斷對我來說是至關(guān)重要的，我要借助基因檢測的結(jié)果幫你做決策，需要放療，還是用化療，或者化療里面用哪些藥物，這完全取決于你的分子檢測。”

復(fù)旦大學附屬華山醫(yī)院院長毛穎在手術(shù)中。

毛穎教授介紹，不僅是診斷，基因檢測確定的腫瘤分子分型，會直接影響到醫(yī)生的手術(shù)策略。他認為，從基因?qū)用娑?，每一個腫瘤患者的病情都是不一樣的，在基因檢測應(yīng)用之前，醫(yī)生只能“千人一策”，但精準醫(yī)療希望實現(xiàn)“千人千策”，醫(yī)生給每個病人的治療方案都是不一樣的，是優(yōu)質(zhì)化的診療方案。

因美納大中華區(qū)高級市場產(chǎn)品經(jīng)理劉方芳介紹新產(chǎn)品NovaSeq? X Plus。

基因檢測在腫瘤診斷上的應(yīng)用，走到了其他疾病的前面，特別是肺癌、乳腺癌等大癌種上，基于基因檢測的分子分型已經(jīng)比較成熟，如今肺癌、乳腺癌患者在診斷過程中基本都建議先做基因檢測。在這些研究比較深入的癌種上，醫(yī)藥企業(yè)對相對應(yīng)的靶向藥物研發(fā)也非常積極，產(chǎn)品不斷問世，讓患者獲得了更多的治療機會。

如果從傳染病的角度去看基因測序發(fā)揮的作用，那就更容易理解。

2003年非典疫情出現(xiàn)后，科學家們曾把衣原體、支原體、細菌、病毒等病原體作為懷疑對象，花了幾個月時間才找出SARS病毒這一真兇。而十多年后的2020年，新冠疫情發(fā)生，依靠基因測序技術(shù)，不到一個月新冠病毒就被鎖定，明確病原體后，全世界迅速開始研發(fā)核酸檢測試劑、開展病毒溯源、研發(fā)疫苗和特效藥?，F(xiàn)在，如果某地發(fā)生疫情，我們不僅能通過流行病學調(diào)查追溯傳染路徑，還能通過基因測序清楚地根據(jù)毒株亞型找到傳播鏈條。兩次疫情，正好比照出基因測序技術(shù)的迅猛發(fā)展。

當然，一種技術(shù)要能夠真正服務(wù)于患者或者普通人，除了技術(shù)本身的進步，還有很多障礙需要跨越。

毛穎教授認為，基于新一代基因測序技術(shù)的基因檢測的普及仍然有一定的門檻。在他的專業(yè)范疇內(nèi)，一個患者在基因檢測上的費用，對于一些普通家庭而言是尚有負擔。另外，他認為目前市場上企業(yè)提供給患者的基因檢測服務(wù)不夠精準，有的患者一次檢測得到很多結(jié)果，但臨床醫(yī)生需要的只是其中的一部分，這也變相為患者增加了整體負擔。他認為基因檢測企業(yè)在患者做檢測之前，應(yīng)該向患者進行詳細的解讀，讓患者明確地知道他需要做哪些檢測，獲得怎樣的結(jié)果。

毛穎教授表示，在實現(xiàn)精準醫(yī)療的道路上有很多現(xiàn)實的問題需要解決。圍繞疾病治療有三種思維角度：一種是臨床醫(yī)生思維，醫(yī)生希望精準獲取每一個病人個體化的生物信息；一種是科學家思維，科學家希望建立一個模型去解決問題；還有一種是企業(yè)家思維，企業(yè)家看到的是一片藍海，看到中國這么大的市場，這么多的病人需要做基因的精準檢測?！拔艺J為這三種思維應(yīng)該都要圍繞著一個目標來做，就是以患者為中心。

在中國，目前腫瘤的基因檢測由第三方企業(yè)提供服務(wù)，醫(yī)院由于沒有開設(shè)這一醫(yī)療服務(wù)項目，所以無法在醫(yī)院內(nèi)完成。近年來，國內(nèi)基因檢測產(chǎn)業(yè)界呼吁，用LDT的方式減少臨床應(yīng)用障礙。所謂LDT，意思是“新一代測序”臨床實驗室自建項目。

除此之外，基因檢測是否進入醫(yī)保也是眼下被熱議的話題。

此前有媒體報道，部分城市將腫瘤基因測序檢測納入醫(yī)保。10月12日，國家醫(yī)保局發(fā)布《對十三屆全國人大五次會議第4221號建議的答復(fù)》，對腫瘤基因檢測項目納入醫(yī)保給予正式回應(yīng)。

因美納在上海建立中國生產(chǎn)制造基地。

在答復(fù)中，國家醫(yī)保局稱：有些地區(qū)已將部分基因檢測項目納入醫(yī)保支付范圍。對于“安全有效、費用適宜且收費標準明確”的基因檢測項目，也將有望納入醫(yī)保。

國家醫(yī)保局表示，目前，國家層面采取排除法規(guī)定了基本醫(yī)療保險不予支付費用和支付部分費用的醫(yī)療服務(wù)項目范圍，未將基因檢測相關(guān)的醫(yī)療服務(wù)排除在外。也就是說，基因檢測項目納入醫(yī)保仍在醫(yī)保體系規(guī)劃范圍內(nèi)。

國家醫(yī)保局還表示，下一步，將密切關(guān)注相關(guān)醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，在衛(wèi)健部門加強行業(yè)管理的基礎(chǔ)上，指導(dǎo)地方將安全有效、費用適宜且收費標準明確的基因檢測項目按程序納入當?shù)蒯t(yī)保支付范圍，更好滿足人民群眾的需求。

技術(shù)在飛速進步、成本有望更大幅度地下降，如果再納入醫(yī)保，相信基因檢測人人可及的時代，很快就要到來。

2022年11月9日，在舉辦第五屆進博會的國家會展中心旁，一場基因行業(yè)盛會也正在舉行。全球基因測序和芯片技術(shù)的領(lǐng)導(dǎo)者因美納主辦的第二屆“NGS（新一代基因測序）行業(yè)峰會”，吸引了線上線下4萬多人參與。本屆峰會以“聚星芒·因你浩瀚”為主題，國內(nèi)權(quán)威的基因組學領(lǐng)域?qū)W者、臨床專家，生命科技領(lǐng)域創(chuàng)新企業(yè)代表、投資人，行業(yè)觀察者等嘉賓，圍繞行業(yè)發(fā)展的最熱話題展開了討論。

2010年后，測序設(shè)備的價格和測序本身的成本都迅速地下降，中國迎來基因檢測創(chuàng)業(yè)熱潮。十多年來，基因檢測行業(yè)蒸蒸日上。

2005年，因美納進入中國，帶來了當時最先進的基因測序技術(shù)，因美納也參與和見證了中國基因測序產(chǎn)業(yè)從無到有，從弱小到百花齊放的過程。

2011年，貝瑞基因與因美納正式建立長期合作，推動無創(chuàng)產(chǎn)前檢測產(chǎn)品應(yīng)用。貝瑞基因成立于2010年5月，2017年在A股主板上市。作為國內(nèi)基因檢測行業(yè)的先創(chuàng)企業(yè)，貝瑞基因把無創(chuàng)DNA產(chǎn)前檢測（NIPT）引入中國并成功實現(xiàn)商業(yè)化，迄今已經(jīng)有超500萬人次得到了由這家公司提供的無創(chuàng)產(chǎn)前診斷服務(wù)。這種技術(shù)借助于孕婦的外周血檢測胎兒DNA，由此篩查胎兒是否存在染色體異常風險。

2015年，燃石醫(yī)學與因美納建立戰(zhàn)略合作，2018年，燃石醫(yī)學基于合作開發(fā)的產(chǎn)品獲批成為中國首個NGS多基因腫瘤臨床檢測產(chǎn)品。2020年6月，燃石醫(yī)學登陸美國納斯達克，成為中國赴美上市的腫瘤NGS檢測第一股。

貝瑞基因、燃石醫(yī)學等基因檢測企業(yè)，如今已經(jīng)是中國基因檢測行業(yè)中的標志性企業(yè)，在他們的帶動下，一大批基因檢測初創(chuàng)企業(yè)如雨后春筍般建立，并在各自的領(lǐng)域研發(fā)出具有競爭力的產(chǎn)品。比如以感染性疾病領(lǐng)域診斷產(chǎn)品為特色的杰毅生物，目前已經(jīng)與北京協(xié)和醫(yī)院、復(fù)旦大學附屬華山醫(yī)院、廣州呼吸健康研究院等頂級醫(yī)療機構(gòu)和科研單位建立了戰(zhàn)略合作關(guān)系，在十多個臨床方向開展全國多中心的臨床研究，參與起草了相關(guān)產(chǎn)品的國家行業(yè)規(guī)范。

為了支持中國初創(chuàng)企業(yè)的成長，2021年11月，因美納與紅杉中國共同宣布紅杉中國智能醫(yī)療基因組學孵化器（因美納技術(shù)驅(qū)動）正式啟動。

在基因測序能力上大力投入的不只企業(yè)，還有更大規(guī)模的產(chǎn)業(yè)平臺。

第五屆進博會首日，NovaSeq? X Plus首批簽約用戶中有南京江北新區(qū)生物醫(yī)藥公共服務(wù)平臺。南京江北新區(qū)科技投資集團有限公司（簡稱江北科投）副總經(jīng)理朱旨昂向《新民周刊》記者介紹，江北科投圍繞江北新區(qū)生命健康類和集成電路類這兩個方向企業(yè)為主要投資目標，做好企業(yè)發(fā)展過程中的科技金融服務(wù)。

圍繞生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，江北科投布局一系列生命健康相關(guān)的科技平臺，成立了以國資為引導(dǎo)的專項基金?！拔覀兘ǔ闪藖喼拮畲蟮幕驕y序中心、行業(yè)排名首位的存儲與超算中心、全球領(lǐng)先的質(zhì)譜檢測與分析中心、華東規(guī)模最大的臨床前藥物檢測中心、國內(nèi)首個位于自貿(mào)區(qū)的人類遺傳區(qū)域創(chuàng)新中心及千萬級自動化生物樣本庫、專業(yè)化的醫(yī)學檢驗所等六大專業(yè)技術(shù)中心。由以上六大技術(shù)中心為引領(lǐng)，實現(xiàn)從樣本的匯交，到數(shù)據(jù)的發(fā)掘，以及數(shù)據(jù)的演練，最終服務(wù)于新藥創(chuàng)制和精準醫(yī)療產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。”

朱旨昂說，作為國內(nèi)生物醫(yī)藥大型產(chǎn)業(yè)平臺，非常樂見因美納推出更加先進的基因測序儀器?！霸谏茖W這個領(lǐng)域，必須要開放創(chuàng)新才能有所突破。我們非常愿意與國際最頂尖的科學家團隊、最頂尖的設(shè)備企業(yè)合作，通過合作來創(chuàng)造更多的生物醫(yī)藥創(chuàng)新產(chǎn)品?！?/p>

南京江北新區(qū)科技投資集團負責人朱旨昂。

“因美納是一個提供底層基因測序工具的企業(yè)，我們的發(fā)展有賴于整個生態(tài)系統(tǒng)?！币蛎兰{全球高級副總裁兼大中華區(qū)總經(jīng)理李慶表示：因美納與中國合作伙伴一起擁抱中國基因產(chǎn)業(yè)的黃金時代，中國市場也成為因美納最重要的全球布局。

2021年，基因檢測全球市場規(guī)模達157億美元，中國市場占據(jù)全球市場份額的10.1%。在如此重要的市場上，因美納不斷增加投資和產(chǎn)業(yè)規(guī)劃 。2019年，全新因美納大中華區(qū)總部落戶上海漕河涇，同年在上海自由貿(mào)易區(qū)設(shè)立全新中國分撥中心；2022年8月，因美納中國生產(chǎn)制造基地正式啟用。

因美納上海生產(chǎn)制造基地是因美納全球第三個區(qū)域生產(chǎn)中心，未來五年將逐步實現(xiàn)高端基因測序儀及耗材全面本土化生產(chǎn)。項目一期總投資額近5000萬元人民幣，公司計劃未來5年將投資超4.5億元建設(shè)在華生產(chǎn)制造能力。

產(chǎn)業(yè)的繁榮必定會帶來規(guī)模增長和成本的降低，產(chǎn)品研發(fā)也會受到激發(fā)，一個正向循環(huán)的生態(tài)正在形成。基因測序技術(shù)接下來一定會在促進人類健康和社會發(fā)展上發(fā)揮更加重要的作用。