子宮內膜癌組織中甲狀腺激素受體β1和肝癌衍生生長因子的表達與臨床生物學行為和預后的關系

許運巧 剛小青 徐 霞

子宮內膜癌(Endometrial cancer)作為常見的婦科惡性腫瘤，已呈現總體發病年齡提前和發病率上升的趨勢[1-2]。根據國家腫瘤中心的數據顯示，2015年中國新出現子宮內膜癌病例63 400例，死亡21 800例[3]。大多數子宮內膜癌患者在早期被診斷出并能得到及時治療，但是有少數子宮內膜癌患者被發現已為晚期或發生復發等情況，其治療療效以及預后均較差，且缺少特效的治療方法，其5年生存率只有25%～30%[4-5]。研究表明甲狀腺激素受體β1(TRβ1)在多種腫瘤組織中表達均降低甚至完全缺失，推測TRβ1可能是一種抑癌基因，可以抑制腫瘤的發生，但TRβ1在子宮內膜樣腺癌組織中的表達研究尚少[6-7]。肝癌衍生生長因子(hepatoma-derivedgrowth factor,HDGF)是一種肝素結合蛋白，不僅能促進多種細胞的增生和血管生成，還與腫瘤的發生、發展密切相關[8-9]。因此本研究分析TRβ1和HDGF水平與子宮內膜癌中的臨床病理特征和預后的相關性，旨在為子宮內膜癌確立生物標志物的進一步研究提供數據參考。現報告如下。

1 材料與方法

1.1 研究對象

選取2015年2月至2018年2月本院收治子宮內膜癌患者58例，年齡36～71歲，平均(54.25±6.87)歲。納入標準：①符合《子宮內膜癌診治規范》[10]中關于子宮內膜癌的診斷標準，術后病理診斷為子宮內膜癌，且患者行手術治療；②患者術前未行放、化療等其他治療；③患者的臨床資料完整；④患者及家屬已簽署知情同意書。排除標準：①合并患有婦科炎癥患者；②合并其他惡性腫瘤；③合并處于妊娠狀態患者。

1.2 免疫組化分析TRβ1和HDGF水平

用免疫組織化學檢測TRβ1和HDGF表達，以鼠抗人TRβ1和HDGF單克隆抗體為一抗，用已知陽性切片作陽性對照，PBS代替一抗作陰性對照，用蘇木精復染細胞核，參考文獻標準[7]判斷，TRβ1和HDGF陽性產物均位于細胞核，視野中出現粗細一致的棕黃色為陽性染色，無棕色反應為陰性染色。在陽性顆粒密集部位隨機選取10個200倍視野，計數每個視野中細胞的染色情況，取平均值。根據陽性細胞占全部細胞數的百分數對其進行分級，陰性為陽性細胞數<10%；陽性為陽性細胞數>10%。

1.3 收集臨床資料以及隨訪資料

收集患者年齡、性別、組織學分級、腫瘤最大徑等臨床資料。采用電話及門診或住院復查等方式進行隨訪3年，了解患者生存情況。隨訪時間截止2021年2月。根據隨訪結果將患者分為死亡組(n=22)和生存組(n=36)。

1.4 統計學分析

2 結果

2.1 TRβ1和HDGF與子宮內膜癌患者的臨床生物學行為的關系

免疫組化結果顯示：TRβ1陽性6例，陰性52例；HDGF表達陽性50例，陰性8例。根據結果發現，TRβ1和HDGF與浸潤深度、分化程度無關(P均>0.05)，與臨床分期以及淋巴結轉移有關(P均<0.05)，見表1。

表1 TRβ1和HDGF與子宮內膜癌患者的臨床生物學行為關系/例

2.2 生存組與死亡組 TRβ1和HDGF表達情況比較

生存組的 TRβ1表達陽性率明顯高于死亡組(P<0.05)，生存組的 HDGF表達陽性率明顯低于死亡組(P<0.05)，見表 2。

表2 生存組與死亡組 TRβ1和HDGF表達情況比較/例

2.3 影響子宮內膜癌患者預后多因素logistic分析

多因素logistic 回歸分析顯示，TRβ1和HDGF均為影響子宮內膜癌患者預后的獨立危險因素(P<0.05)， 見表3。

表3 影響子宮內膜癌患者預后的多因素logistic分析

3 討論

子宮內膜癌是臨床常見的女性生殖道惡性腫瘤，發病率在近年來呈不斷上升的趨勢，一般50～70歲年齡段高發，且有年輕化發展的趨勢[11]。在我國，每年子宮內膜癌的發病率為0.634% ，病死率為0.218%[12]。手術為主的綜合治療可提高子宮內膜癌患者生存率，但侵襲或轉移者仍預后不良[13]。癌癥的發生為多機制、多因素的復雜生物學反應，子宮內膜癌的發生被認為是一個多步驟的過程，涉及激素調節、基因突變、粘附分子和細胞凋亡的協調相互作用，但是目前子宮內膜癌確切的病理機制尚未明確[14-15]。

TRβ1是一種甲狀腺激素受體蛋白，在甲狀腺和乳腺中均有表達[16]。研究表明突變體TRβ1具有致癌活性，可與p85α持續結合，激活PI3K-AKT-ERK/STAT3信號通路，從而促進細胞增殖和侵襲，抑制細胞凋亡[17-18]。HDGF的基因位于染色體1q21-23上，是一種肝素結合生長因子，最初是從人類肝癌細胞系HuH7條件下的培養基中純化出來的[19-20]。HDGF在正常組織和腫瘤細胞系中普遍表達[21]。最近的研究報道稱，HDGF可作為SREBP1介導的脂肪生成基因轉錄的共激活劑[22]。HDGF被表征為許多細胞類型的有絲分裂原并定位于細胞核，這是其有絲分裂活性所必需的[23]。 HDGF促進生長、抑制分化和表現出血管生成特性等特征表明其在癌癥誘導和腫瘤進展中發揮作用[24]。因此，許多研究關注到HDGF作為預后標志物的重要性，并證明了其對口腔癌、食管癌、胃腸道間質瘤、腦膜瘤、肝細胞癌和子宮內膜癌的影響[25-27]。本研究中TRβ1和HDGF與臨床分期以及淋巴結轉移有關，TRβ1在抑制子宮內膜癌發生的同時還可以減少淋巴結的轉移，HDGF和β-catenin在誘發子宮內膜癌的同時，還可以增強侵襲轉移，加快疾病的進展。生存組的TRβ1表達水平明顯高于死亡組，生存組的HDGF表達水平明顯低于死亡組。TRβ1和HDGF均為影響子宮內膜癌患者預后的獨立危險因素。這提示其和子宮內膜癌預后有一定關系，通過測定其表達情況能夠輔助預后的評價。

綜上所述，子宮內膜癌組織中TRβ1和HDGF的表達失調，能夠反映腫瘤的臨床生物學行為，可作為子宮內膜癌預后評價的輔助指標。然而本研究存在偏移，首先是中心單一以及樣本量偏少，以及隨訪時間短，因此未來還需要多中心以及更大樣本量的前瞻性試驗來證實此結果。